Nivolumab, a programmed death 1 (PD-1) checkpoint inhibitor, was associated with encouraging overall survival in uncontrolled studies involving previously treated patients with advanced renal-cell carcinoma. This randomized, open-label, phase 3 study compared nivolumab with everolimus in patients with renal-cell carcinoma who had received previous treatment.

Lenvatinib in combination with pembrolizumab or everolimus has activity against advanced renal cell carcinoma. The efficacy of these regimens as compared with that of sunitinib is unclear.

Subclinical prostate cancer is common in men >50 years. Population-based screening of men aged between 55 and 69 years, using prostate-specific antigen (PSA) testing, has been evaluated.1 After a median follow-up of 16 years, the European screening trial demonstrated a 25% relative reduction in prostate cancer mortality. However, 570 men needed to be invited for screening and 18 patients needed to be treated to prevent one death from prostate cancer, and there was no effect on overall survival (OS).

Pembrolizumab has previously shown antitumor activity against programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Here, we assessed the antitumor activity and safety of pembrolizumab in three parallel cohorts of a larger mCRPC population.

Background CheckMate 025 has shown superior efficacy for nivolumab over everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) along with improved safety and tolerability. This analysis assesses the long‐term clinical benefits of nivolumab versus everolimus. Methods The randomized, open‐label, phase 3 CheckMate 025 trial (NCT01668784) included patients with clear cell aRCC previously treated with 1 or 2 antiangiogenic regimens. Patients were randomized to nivolumab (3 mg/kg every 2 weeks) or everolimus (10 mg once a day) until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was overall survival (OS). The secondary endpoints were the confirmed objective response rate (ORR), progression‐free survival (PFS), safety, and health‐related quality of life (HRQOL). Results Eight hundred twenty‐one patients were randomized to nivolumab (n = 410) or everolimus (n = 411); 803 patients were treated (406 with nivolumab and 397 with everolimus). With a minimum follow‐up of 64 months (median, 72 months), nivolumab maintained an OS benefit in comparison with everolimus (median, 25.8 months [95% CI, 22.2‐29.8 months] vs 19.7 months [95% CI, 17.6‐22.1 months]; hazard ratio [HR], 0.73; 95% CI, 0.62‐0.85) with 5‐year OS probabilities of 26% and 18%, respectively. ORR was higher with nivolumab (94 of 410 [23%] vs 17 of 411 [4%]; P < .001). PFS also favored nivolumab (HR, 0.84; 95% CI, 0.72‐0.99; P = .0331). The most common treatment‐related adverse events of any grade were fatigue (34.7%) and pruritus (15.5%) with nivolumab and fatigue (34.5%) and stomatitis (29.5%) with everolimus. HRQOL improved from baseline with nivolumab but remained the same or deteriorated with everolimus. Conclusions The superior efficacy of nivolumab over everolimus is maintained after extended follow‐up with no new safety signals, and this supports the long‐term benefits of nivolumab monotherapy in patients with previously treated aRCC. LAY SUMMARY CheckMate 025 compared the effects of nivolumab (a novel immunotherapy) with those of everolimus (an older standard‐of‐care therapy) for the treatment of advanced kidney cancer in patients who had progressed on antiangiogenic therapy. After 5 years of study, nivolumab continues to be better than everolimus in extending the lives of patients, providing a long‐lasting response to treatment, and improving quality of life with a manageable safety profile. The results demonstrate that the clinical benefits of nivolumab versus everolimus in previously treated patients with advanced kidney cancer continue in the long term.

BACKGROUND: Preclinical studies and results of a phase 2 trial of abiraterone and olaparib suggest a combined antitumor effect when the poly(adenosine diphosphate[ADP]-ribose) polymerase inhibitor olaparib is combined with next-generation hormonal agent abiraterone to treat metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). METHODS: We conducted a double-blind, phase 3 trial of abiraterone and olaparib versus abiraterone and placebo in patients with mCRPC in the first-line setting. Patients were enrolled regardless of homologous recombination repair gene mutation (HRRm) status. HRRm status was determined following enrollment by tumor tissue and circulating tumor DNA tests. Patients were randomly assigned (1:1) to receive abiraterone (1000 mg once daily) plus prednisone or prednisolone with either olaparib (300 mg twice daily) or placebo. The primary end point was imaging-based progression-free survival (ibPFS) by investigator assessment. Overall survival was among the secondary end points. RESULTS: At this planned primary analysis at the first data cutoff, median ibPFS was significantly longer in the abiraterone and olaparib arm than in the abiraterone and placebo arm (24.8 vs. 16.6 months; hazard ratio, 0.66; 95% confidence interval [CI], 0.54 to 0.81; P<0.001) and was consistent with blinded independent central review (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.49 to 0.74). At this data cutoff, overall survival data were immature (28.6% maturity; hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.66 to 1.12; P=0.29). The safety profile of olaparib and abiraterone was consistent with the known safety profiles of the individual drugs. The most common adverse events in the abiraterone and olaparib arm were anemia, fatigue/asthenia, and nausea. CONCLUSIONS: At primary analysis at this first data cutoff, abiraterone combined with olaparib significantly prolonged ibPFS compared with abiraterone and placebo as first-line treatment for patients with mCRPC enrolled irrespective of HRRm status. (Funded by AstraZeneca and Merck Sharp & Dohme, LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA; ClinicalTrials.gov number, NCT03732820.)

The first interim analysis of the KEYNOTE-564 study showed improved disease-free survival with adjuvant pembrolizumab compared with placebo after surgery in patients with clear cell renal cell carcinoma at an increased risk of recurrence. The analysis reported here, with an additional 6 months of follow-up, was designed to assess longer-term efficacy and safety of pembrolizumab versus placebo, as well as additional secondary and exploratory endpoints.In the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 KEYNOTE-564 trial, adults aged 18 years or older with clear cell renal cell carcinoma with an increased risk of recurrence were enrolled at 213 hospitals and cancer centres in North America, South America, Europe, Asia, and Australia. Eligible participants had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, had undergone nephrectomy 12 weeks or less before randomisation, and had not received previous systemic therapy for advanced renal cell carcinoma. Participants were randomly assigned (1:1) via central permuted block randomisation (block size of four) to receive pembrolizumab 200 mg or placebo intravenously every 3 weeks for up to 17 cycles. Randomisation was stratified by metastatic disease status (M0 vs M1), and the M0 group was further stratified by ECOG performance status and geographical region. All participants and investigators involved in study treatment administration were masked to the treatment group assignment. The primary endpoint was disease-free survival by investigator assessment in the intention-to-treat population (all participants randomly assigned to a treatment). Safety was assessed in the safety population, comprising all participants who received at least one dose of pembrolizumab or placebo. As the primary endpoint was met at the first interim analysis, updated data are reported without p values. This study is ongoing, but no longer recruiting, and is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03142334.Between June 30, 2017, and Sept 20, 2019, 994 participants were assigned to receive pembrolizumab (n=496) or placebo (n=498). Median follow-up, defined as the time from randomisation to data cutoff (June 14, 2021), was 30·1 months (IQR 25·7-36·7). Disease-free survival was better with pembrolizumab compared with placebo (HR 0·63 [95% CI 0·50-0·80]). Median disease-free survival was not reached in either group. The most common all-cause grade 3-4 adverse events were hypertension (in 14 [3%] of 496 participants) and increased alanine aminotransferase (in 11 [2%]) in the pembrolizumab group, and hypertension (in 13 [3%] of 498 participants) in the placebo group. Serious adverse events attributed to study treatment occurred in 59 (12%) participants in the pembrolizumab group and one (<1%) participant in the placebo group. No deaths were attributed to pembrolizumab.Updated results from KEYNOTE-564 support the use of adjuvant pembrolizumab monotherapy as a standard of care for participants with renal cell carcinoma with an increased risk of recurrence after nephrectomy.Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co, Inc, Rahway, NJ, USA.

11 Background: Preclinical studies have shown combined anti-tumor effect through interactions between poly(adenosine diphosphate–ribose) polymerase and androgen receptor signaling pathways. A Phase II trial (NCT01972217) in pts with mCRPC unselected by homologous recombination repair (HRR) status who previously received docetaxel demonstrated improved radiographic progression-free survival (rPFS) for pts treated with ola + abi vs pbo + abi (Clarke N, 2018). The Phase III PROpel study (NCT03732820) evaluates the efficacy and safety of ola + abi in the 1L mCRPC setting. Methods: PROpel is a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial in pts with mCRPC undergoing 1L treatment after failure of primary androgen deprivation therapy, enrolled independent of HRR status. Pts were randomized 1:1 to receive ola (300 mg twice daily [bid]) or pbo, and abi (1000 mg once daily) + prednisone or prednisolone (5 mg bid). The primary endpoint was investigator-assessed rPFS with multiple secondary endpoints, including overall survival (OS). Results:796 pts were randomized to ola + abi (n=399) or pbo + abi (n=397).In this planned interim analysis, 1L treatment with ola + abi significantly prolonged rPFS vs pbo + abi in pts with mCRPC irrespective of HRR status (24.8 vs 16.6 months; hazard ratio [HR] 0.66, 95% confidence interval [CI] 0.54–0.81; P <0.0001). Predefined subgroup analyses showed rPFS improvement across all subgroups, including pts with (HR 0.54, 95% CI 0.36–0.79) and without (HR 0.76, 95% CI 0.59–0.97) HRR mutations detected by circulating tumor DNA testing. A sensitivity analysis of rPFS by blinded independent central review was consistent with the primary analysis (HR 0.61, 95% CI 0.49–0.74; P=0.004). OS is currently immature with 228 deaths (28.6%). A trend in OS favoring ola + abi was observed (HR 0.86, 95% CI 0.66–1.12). Secondary endpoints of time to first subsequent treatment (HR 0.74, 95% CI 0.61–0.90) and time to second progression-free survival or death (HR 0.69, 95% CI 0.51–0.94) were supportive of long-term benefits. The most common grade ≥3 adverse event (AE) reported was anemia (15.1 vs 3.3%) for ola + abi vs pbo + abi; 13.8 vs 7.8% pts, respectively, discontinued ola/pbo because of an AE. The rate of AEs leading to abi discontinuation were similar in both arms (8.5 vs 8.8%). Conclusions: At interim analysis, PROpel met its primary objective, demonstrating significant improvement in rPFS for ola + abi vs pbo + abi in pts with newly detected mCRPC who had not received prior 1L therapy, irrespective of HRR status. The safety and tolerability profile of ola + abi was consistent with the known safety profiles of the individual drugs. These results demonstrate the benefit of ola + abi without the need for HRR stratification in 1L treatment of mCRPC. Pt follow-up is ongoing for the planned OS analysis. Clinical trial information: NCT03732820.

Abstract Background Nowadays, different therapeutic options are available for the first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Immuno-combinations are the standard first-line therapy in all mRCC patients regardless of the International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) risk category, even though TKI monotherapy is still a therapeutic option in selected patients. However, comparisons between the different first-line treatment strategies are lacking and few real-world data are available in this setting. For this reason, the regimen choice represents an important issue in clinical practice and the optimal treatment sequence remains unclear. Methods The REGAL study is a multicentric prospective observational study enrolling mRCC patients treated with first-line systemic therapy according to clinical practice in a real-world setting. A retrospective cohort of mRCC patients who received first-line systemic therapy from the 1st of January 2021 will also be included. The primary objective is to identify potential prognostic and predictive factors that could help guide the treatment choice; secondary objectives included the assessment of the prognostic performance of the novel prognostic Meet-URO score (IMDC score + neutrophil-to-lymphocyte ratio + bone metastases) compared with the IMDC score and the comparison between treatment strategies according to response and survival outcomes and toxicity profile. Discussion Considering the high number of therapeutic first-line strategies available for mRCC, the identification of clinical prognostic and predictive factors to candidate patients to a preferable systemic therapy is still an unmet clinical need. The Meet-URO 33 study aims to provide a large-scale real-world database on mRCC patients, to identify the clinical predictive and prognostic factors and the different performances between the ICI-based combinations according to response, survival and toxicity. Trial Registration CESC IOV 2023-78.