Abstract The AACR Project GENIE is an international data-sharing consortium focused on generating an evidence base for precision cancer medicine by integrating clinical-grade cancer genomic data with clinical outcome data for tens of thousands of cancer patients treated at multiple institutions worldwide. In conjunction with the first public data release from approximately 19,000 samples, we describe the goals, structure, and data standards of the consortium and report conclusions from high-level analysis of the initial phase of genomic data. We also provide examples of the clinical utility of GENIE data, such as an estimate of clinical actionability across multiple cancer types (>30%) and prediction of accrual rates to the NCI-MATCH trial that accurately reflect recently reported actual match rates. The GENIE database is expected to grow to >100,000 samples within 5 years and should serve as a powerful tool for precision cancer medicine. Significance: The AACR Project GENIE aims to catalyze sharing of integrated genomic and clinical datasets across multiple institutions worldwide, and thereby enable precision cancer medicine research, including the identification of novel therapeutic targets, design of biomarker-driven clinical trials, and identification of genomic determinants of response to therapy. Cancer Discov; 7(8); 818–31. ©2017 AACR. See related commentary by Litchfield et al., p. 796. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 783

Abstract Purpose: The genetic differences between human papilloma virus (HPV)–positive and –negative head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) remain largely unknown. To identify differential biology and novel therapeutic targets for both entities, we determined mutations and copy-number aberrations in a large cohort of locoregionally advanced HNSCC. Experimental Design: We performed massively parallel sequencing of 617 cancer-associated genes in 120 matched tumor/normal samples (42.5% HPV-positive). Mutations and copy-number aberrations were determined and results validated with a secondary method. Results: The overall mutational burden in HPV-negative and HPV-positive HNSCC was similar with an average of 15.2 versus 14.4 somatic exonic mutations in the targeted cancer-associated genes. HPV-negative tumors showed a mutational spectrum concordant with published lung squamous cell carcinoma analyses with enrichment for mutations in TP53, CDKN2A, MLL2, CUL3, NSD1, PIK3CA, and NOTCH genes. HPV-positive tumors showed unique mutations in DDX3X, FGFR2/3 and aberrations in PIK3CA, KRAS, MLL2/3, and NOTCH1 were enriched in HPV-positive tumors. Currently targetable genomic alterations were identified in FGFR1, DDR2, EGFR, FGFR2/3, EPHA2, and PIK3CA. EGFR, CCND1, and FGFR1 amplifications occurred in HPV-negative tumors, whereas 17.6% of HPV-positive tumors harbored mutations in fibroblast growth factor receptor genes (FGFR2/3), including six recurrent FGFR3 S249C mutations. HPV-positive tumors showed a 5.8% incidence of KRAS mutations, and DNA-repair gene aberrations, including 7.8% BRCA1/2 mutations, were identified. Conclusions: The mutational makeup of HPV-positive and HPV-negative HNSCC differs significantly, including targetable genes. HNSCC harbors multiple therapeutically important genetic aberrations, including frequent aberrations in the FGFR and PI3K pathway genes. Clin Cancer Res; 21(3); 632–41. ©2014 AACR. See related commentary by Krigsfeld and Chung, p. 495

Abstract Purpose: Current classification of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) based on anatomic site and stage fails to capture biologic heterogeneity or adequately inform treatment. Experimental Design: Here, we use gene expression-based consensus clustering, copy number profiling, and human papillomavirus (HPV) status on a clinically homogenous cohort of 134 locoregionally advanced HNSCCs with 44% HPV+ tumors together with additional cohorts, which in total comprise 938 tumors, to identify HNSCC subtypes and discover several subtype-specific, translationally relevant characteristics. Results: We identified five subtypes of HNSCC, including two biologically distinct HPV subtypes. One HPV+ and one HPV− subtype show a prominent immune and mesenchymal phenotype. Prominent tumor infiltration with CD8+ lymphocytes characterizes this inflamed/mesenchymal subtype, independent of HPV status. Compared with other subtypes, the two HPV subtypes show low expression and no copy number events for EGFR/HER ligands. In contrast, the basal subtype is uniquely characterized by a prominent EGFR/HER signaling phenotype, negative HPV-status, as well as strong hypoxic differentiation not seen in other subtypes. Conclusion: Our five-subtype classification provides a comprehensive overview of HPV+ as well as HPV− HNSCC biology with significant translational implications for biomarker development and personalized care for patients with HNSCC. Clin Cancer Res; 21(4); 870–81. ©2014 AACR.

Abstract Treatment for myelodysplastic syndromes (MDS) remains insufficient due to clonal heterogeneity and clinical complexity. Dysregulation of apoptosis is observed across MDS subtypes regardless of mutations and represents an attractive therapeutic opportunity. Venetoclax (VEN), a selective inhibitor of anti-apoptotic protein B-cell lymphoma-2 (BCL2), has yielded impressive responses in older patients with acute myeloid leukemia (AML). BCL2 family anti-apoptotic proteins BCL-X L and induced myeloid cell leukemia 1 (MCL1) are implicated in leukemia survival, and upregulation of MCL1 is seen in VEN-resistant AML and MDS. Here, we determined the in vitro sensitivity of MDS patient samples to selective inhibitors of BCL2, BCL-X L and MCL1. While VEN response positively correlated with increasing blast counts, all MDS subtypes responded to the MCL1 inhibitor, S63845. Treatment with combined VEN+S63845 was synergistic in all MDS subtypes and reduced MDS engraftment in MISTRG6 mice supporting the pursuit of clinical trials with combined BCL2+MCL1 inhibition in MDS.

e13673 Background: Targeted treatments (TT) have been approved for pts with mNSCLC harboring ADO in the 1L setting in recent years. This study aimed to understand if subpopulations of mNSCLC pts harboring ADO do not receive equitable access to guideline recommended 1L TT in US clinical settings. Methods: This retrospective study used the Flatiron Health electronic health record-derived, US nationwide, de-identified database. Pts with de novo mNSCLC (stage IVA or IVB) diagnosed between 4/1/2018-6/30/2023 were included if they were ≥18 y, had ≥2 visits after advanced diagnosis (aDx) and ≥90 days follow-up, received any biomarker testing prior to 1L Tx initiation, and harbored ADO (ALK, BRAF, EGFR, MET, NTRK, RET and/or ROS1). Results: Overall 2165 pts met study criteria: mean age was 67 y, 65% female, 11% Medicare insured, 58% commercial insured, 76% treated in the community setting with 11% Medicare and 64% commercial insured (vs 12% and 41% treated in the academic setting with Medicare and commercial insurance), and 45% had smoking history; of non-missing data, 12% had lowest socioeconomic status (SES), 26% with highest SES, 95% had non-squamous NSCLC, and 83% had ECOG performance status ≤1. The median time from aDx to testing result among the 53% non-Latinx (nL) white, 8% nL Black, 7% Latinx, 13% nL Asian, 7% nL other and 13% missing race/ethnicity was 21, 23, 24, 21, 23 and 20 days, respectively; median time from aDx to TT initiation was 38, 38, 43, 36, 47 and 37 days, respectively. Pts significantly more likely to receive 1L TT were (Table): pts of color vs white pts; Medicare vs commercial insurance at community sites; without vs with smoking history. Pts less likely to receive 1L TT were (Table): community vs academic sites; Medicare vs commercial insurance at academic sites. Consistent findings were seen in the 1817 pts with established 1L ADO (ie. ALK, EGFR or ROS1) (Table). Conclusions: When pts with mNSCLC harboring ADO had biomarker testing before Tx initiation, contrary to prior observed racial inequity in NGS testing, there was no racial inequity in receiving 1L TT. However, inequity in receiving 1L TT was observed by insurance type, smoking history and site of care. Interventions are warranted to address these contributors to 1L TT inequities. [Table: see text]