The microbiota-gut-brain axis has emerged as a novel target in depression, a disorder with low treatment efficacy. However, the field is dominated by underpowered studies focusing on major depression not addressing microbiome functionality, compositional nature, or confounding factors. We applied a multi-omics approach combining pre-clinical models with three human cohorts including patients with mild depression. Microbial functions and metabolites converging onto glutamate/GABA metabolism, particularly proline, were linked to depression. High proline consumption was the dietary factor with the strongest impact on depression. Whole-brain dynamics revealed rich club network disruptions associated with depression and circulating proline. Proline supplementation in mice exacerbated depression along with microbial translocation. Human microbiota transplantation induced an emotionally impaired phenotype in mice and alterations in GABA-, proline-, and extracellular matrix-related prefrontal cortex genes. RNAi-mediated knockdown of proline and GABA transporters in Drosophila and mono-association with L. plantarum, a high GABA producer, conferred protection against depression-like states. Targeting the microbiome and dietary proline may open new windows for efficient depression treatment.

Abstract Normal aging causes disruptions in the brain that can lead to cognitive decline. Resting-state fMRI studies have found significant age-related alterations in functional connectivity across various networks. Nevertheless, most of the studies have focused mainly on static functional connectivity. Studying the dynamics of resting-state brain activity across the whole-brain functional network can provide a better characterization of age-related changes. Here we employed two data-driven whole-brain approaches based on the phase synchronization of blood-oxygen-level-dependent (BOLD) signals to analyze resting-state fMRI data from 620 subjects divided into two groups (‘middle-age group’ (n=310); age range, 50-65 years vs. ‘older group’ (n=310); age range, 66-91 years). Applying the Intrinsic-Ignition Framework to assess the effect of spontaneous local activation events on local-global integration, we found that the older group showed higher intrinsic ignition across the whole-brain functional network, but lower metastability. Using Leading Eigenvector Dynamics Analysis, we found that the older group showed reduced ability to access a metastable substate that closely overlaps with the so-called rich club. These findings suggest that functional whole-brain dynamics are altered in aging, probably due to a deficiency in a metastable substate that is key for efficient global communication in the brain.

Abstract Understanding the brain changes occurring during aging can provide new insights for developing treatments that alleviate or reverse cognitive decline. Neurostimulation techniques have emerged as potential treatments for brain disorders and to improve cognitive functions. Nevertheless, given the ethical restrictions of neurostimulation approaches, in silico perturbation protocols based on causal whole-brain models are fundamental to gaining a mechanistic understanding of brain dynamics. Furthermore, this strategy could serve as a more specific biomarker relating local activity with global brain dynamics. Here, we used a large resting-state fMRI dataset divided into middle-aged (N=310, aged < 65 years) and older adults (N=310, aged ≥ 65) to characterize brain states in each group as a probabilistic metastable substate (PMS) space, each with a probabilistic occurrence and frequency. Then, we fitted the PMS to a whole-brain model and applied in silico stimulations with different intensities in each node to force transitions from the brain states of the older group to the middle-age group. We found that the precuneus, a brain area belonging to the default mode network and the rich club, was the best stimulation target. These findings might have important implications for designing neurostimulation interventions to revert the effects of aging on whole-brain dynamics.