This work studies the underlying nature of H-bonds (HBs) of different types and strengths and tries to predict binding energies (BEs) based on the properties derived from wave function analysis. A total of 42 HB complexes constructed from 28 neutral and 14 charged monomers were considered. This set was designed to sample a wide range of HB strengths to obtain a complete view about HBs. BEs were derived with the accurate coupled cluster singles and doubles with perturbative triples correction (CCSD(T))(T) method and the physical components of the BE were investigated by symmetry-adapted perturbation theory (SAPT). Quantum theory of atoms-in-molecules (QTAIM) descriptors and other HB indices were calculated based on high-quality density functional theory wave functions. We propose a new and rigorous classification of H-bonds (HBs) based on the SAPT decomposition. Neutral complexes are either classified as "very weak" HBs with a BE ≥ -2.5 kcal/mol that are mainly dominated by both dispersion and electrostatic interactions or as "weak-to-medium" HBs with a BE varying between -2.5 and -14.0 kcal/mol that are only dominated by electrostatic interactions. On the other hand, charged complexes are divided into "medium" HBs with a BE in the range of -11.0 to -15.0 kcal/mol, which are mainly dominated by electrostatic interactions, or into "strong" HBs whose BE is more negative than -15.0 kcal/mol, which are mainly dominated by electrostatic together with induction interactions. Among various explored correlations between BEs and wave function-based HB descriptors, a fairly satisfactory correlation was found for the electron density at the bond critical point (BCP; ρBCP ) of HBs. The fitted equation for neutral complexes is BE/kcal/mol = - 223.08 × ρBCP /a. u. + 0.7423 with a mean absolute percentage error (MAPE) of 14.7%, while that for charged complexes is BE/kcal/mol = - 332.34 × ρBCP /a. u. - 1.0661 with a MAPE of 10.0%. In practice, these equations may be used for a quick estimation of HB BEs, for example, for intramolecular HBs or large HB networks in biomolecules. © 2019 Wiley Periodicals, Inc.

A semi-empirical counterpoise-type correction for basis set superposition error (BSSE) in molecular systems is presented. An atom pair-wise potential corrects for the inter- and intra-molecular BSSE in supermolecular Hartree-Fock (HF) or density functional theory (DFT) calculations. This geometrical counterpoise (gCP) denoted scheme depends only on the molecular geometry, i.e., no input from the electronic wave-function is required and hence is applicable to molecules with ten thousands of atoms. The four necessary parameters have been determined by a fit to standard Boys and Bernadi counterpoise corrections for Hobza's S66×8 set of non-covalently bound complexes (528 data points). The method's target are small basis sets (e.g., minimal, split-valence, 6-31G*), but reliable results are also obtained for larger triple-ζ sets. The intermolecular BSSE is calculated by gCP within a typical error of 10%–30% that proves sufficient in many practical applications. The approach is suggested as a quantitative correction in production work and can also be routinely applied to estimate the magnitude of the BSSE beforehand. The applicability for biomolecules as the primary target is tested for the crambin protein, where gCP removes intramolecular BSSE effectively and yields conformational energies comparable to def2-TZVP basis results. Good mutual agreement is also found with Jensen's ACP(4) scheme, estimating the intramolecular BSSE in the phenylalanine-glycine-phenylalanine tripeptide, for which also a relaxed rotational energy profile is presented. A variety of minimal and double-ζ basis sets combined with gCP and the dispersion corrections DFT-D3 and DFT-NL are successfully benchmarked on the S22 and S66 sets of non-covalent interactions. Outstanding performance with a mean absolute deviation (MAD) of 0.51 kcal/mol (0.38 kcal/mol after D3-refit) is obtained at the gCP-corrected HF-D3/(minimal basis) level for the S66 benchmark. The gCP-corrected B3LYP-D3/6-31G* model chemistry yields MAD=0.68 kcal/mol, which represents a huge improvement over plain B3LYP/6-31G* (MAD=2.3 kcal/mol). Application of gCP-corrected B97-D3 and HF-D3 on a set of large protein-ligand complexes prove the robustness of the method. Analytical gCP gradients make optimizations of large systems feasible with small basis sets, as demonstrated for the inter-ring distances of 9-helicene and most of the complexes in Hobza's S22 test set. The method is implemented in a freely available FORTRAN program obtainable from the author's website.

PSI4 is a free and open-source ab initio electronic structure program providing implementations of Hartree-Fock, density functional theory, many-body perturbation theory, configuration interaction, density cumulant theory, symmetry-adapted perturbation theory, and coupled-cluster theory. Most of the methods are quite efficient, thanks to density fitting and multi-core parallelism. The program is a hybrid of C++ and Python, and calculations may be run with very simple text files or using the Python API, facilitating post-processing and complex workflows; method developers also have access to most of PSI4's core functionalities via Python. Job specification may be passed using The Molecular Sciences Software Institute (MolSSI) QCSCHEMA data format, facilitating interoperability. A rewrite of our top-level computation driver, and concomitant adoption of the MolSSI QCARCHIVE INFRASTRUCTURE project, makes the latest version of PSI4 well suited to distributed computation of large numbers of independent tasks. The project has fostered the development of independent software components that may be reused in other quantum chemistry programs.

We analyze the error compensations that are responsible for the relatively good performance of the popular B3LYP/6-31G* model chemistry for molecular thermochemistry. We present the B3LYP-gCP-D3/6-31G* scheme, which corrects for missing London dispersion and basis set superposition error (BSSE) in a physically sound manner. Benchmark results for the general main group thermochemistry, kinetics, and noncovalent interactions set (GMTKN30) are presented. A detailed look is cast on organic reactions of several arenes with C(60), Diels-Alder reactions, and barriers to [4 + 3] cycloadditions. We demonstrate the practical advantages of the new B3LYP-gCP-D3/6-31G* scheme and show its higher robustness over standard B3LYP/6-31G*. B3LYP-gCP-D3/6-31G* is meant to fully substitute standard B3LYP/6-31G* calculations in the same black-box sense at essentially no increase in computational cost. The energy corrections are made available by a Web service ( http://www.thch.uni-bonn.de/tc/gcpd3 ) and by freely available software.

A new picture of H2 activation is given by state-of-the-art quantum chemical calculations of potential energy surfaces and transition states and a thorough theoretical analysis. Key factors for activation of H2 and other small molecules by so-called frustrated Lewis pairs (FLP) are entrance (preparation) steps and the electric field strength inside the FLP cavity. Detailed facts of importance to specialist readers are published as ”Supporting Information”. Such documents are peer-reviewed, but not copy-edited or typeset. They are made available as submitted by the authors. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Abstract Dispersion‐corrected density functional theory is assessed on the new S66 and S66x8 benchmark sets for non‐covalent interactions. In total, 17 different density functionals are evaluated. Two flavors of our latest additive London‐dispersion correction DFT‐D3 and DFT‐D3(BJ), which differ in their short‐range damping functions, are tested. In general, dispersion corrections are again shown to be crucial to obtain reliable non‐covalent interaction energies and equilibrium distances. The corrections strongly diminish the performance differences between the functionals, and in summary most dispersion‐corrected methods can be recommended. DFT‐D3 and DFT‐D3(BJ) also yield similar results but for most functionals and intermolecular distances, the rational Becke–Johnson scheme performs slightly better. Particularly, the statistical analysis for S66x8, which covers also non‐equilibrium complex geometries, shows that the Minnesota class of functionals is also improved by the D3 scheme. The best methods on the ( meta ‐)GGA or hybrid‐ ( meta ‐)GGA level are B97‐D3, BLYP‐D3(BJ), PW6B95‐D3, MPW1B95‐D3 and LC‐ωPBE‐D3. Double‐hybrid functionals are the most accurate and robust methods, and in particular PWPB95‐D3 and B2‐PLYP‐D3(BJ) can be recommended. The best DFT‐D3 and DFT‐D3(BJ) approaches are competitive to specially adapted perturbation methods and clearly outperform standard MP2. Comparisons between S66, S22 and parts of the GMTKN30 database show that the S66 set provides statistically well‐behaved data and can serve as a valuable tool for, for example, fitting purposes or cross‐validation of other benchmark databases.

Angewandte Chemie International EditionVolume 49, Issue 34 p. 5902-5905 Communication Identification of Thiazolidinones Spiro-Fused to Indolin-2-ones as Potent and Selective Inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis Protein Tyrosine Phosphatase B† Viktor V. Vintonyak Dr., Viktor V. Vintonyak Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499Search for more papers by this authorKarin Warburg Dr., Karin Warburg Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499 Fachbereich Chemische Biologie, Fakultät Chemie, Technische Universität Dortmund, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)Search for more papers by this authorHolger Kruse Dipl.-Chem., Holger Kruse Dipl.-Chem. Organisch-Chemisches Institut, Westfälische Wilhelms-Universität Münster (Germany)Search for more papers by this authorStefan Grimme Prof. Dr., Stefan Grimme Prof. Dr. Organisch-Chemisches Institut, Westfälische Wilhelms-Universität Münster (Germany)Search for more papers by this authorKatja Hübel Dr., Katja Hübel Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499Search for more papers by this authorDaniel Rauh Dr., Daniel Rauh Dr. Chemical Genomics Centre der Max-Planck-Gesellschaft, Dortmund (Germany)Search for more papers by this authorHerbert Waldmann Prof. Dr., Herbert Waldmann Prof. Dr. [email protected] Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499 Fachbereich Chemische Biologie, Fakultät Chemie, Technische Universität Dortmund, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)Search for more papers by this author Viktor V. Vintonyak Dr., Viktor V. Vintonyak Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499Search for more papers by this authorKarin Warburg Dr., Karin Warburg Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499 Fachbereich Chemische Biologie, Fakultät Chemie, Technische Universität Dortmund, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)Search for more papers by this authorHolger Kruse Dipl.-Chem., Holger Kruse Dipl.-Chem. Organisch-Chemisches Institut, Westfälische Wilhelms-Universität Münster (Germany)Search for more papers by this authorStefan Grimme Prof. Dr., Stefan Grimme Prof. Dr. Organisch-Chemisches Institut, Westfälische Wilhelms-Universität Münster (Germany)Search for more papers by this authorKatja Hübel Dr., Katja Hübel Dr. Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499Search for more papers by this authorDaniel Rauh Dr., Daniel Rauh Dr. Chemical Genomics Centre der Max-Planck-Gesellschaft, Dortmund (Germany)Search for more papers by this authorHerbert Waldmann Prof. Dr., Herbert Waldmann Prof. Dr. [email protected] Abteilung Chemische Biologie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany), Fax: (+49) 231-133-2499 Fachbereich Chemische Biologie, Fakultät Chemie, Technische Universität Dortmund, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)Search for more papers by this author First published: 30 July 2010 https://doi.org/10.1002/anie.201002138Citations: 239 † This research was supported by the Max-Planck-Gesellschaft, the Fonds der Chemischen Industrie, and the German Federal Ministry for Education (Grant No. BMBF 01GS08102). We thank Dr. Matthias Baumann, Lead Discovery Center GmbH, for physicochemical studies. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Graphical Abstract The best of 40 000: Detailed structure–activity-relationship studies revealed key structural elements of indolin-2-on-3-spirothiazolidinones (see example) and their appropriate configuration for strong inhibitory activity against the pathophysiologically relevant title protein. Citing Literature Supporting Information Detailed facts of importance to specialist readers are published as ”Supporting Information”. Such documents are peer-reviewed, but not copy-edited or typeset. They are made available as submitted by the authors. Filename Description anie_201002138_sm_miscellaneous_information.pdf367.5 KB miscellaneous_information Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article. Volume49, Issue34August 9, 2010Pages 5902-5905 RelatedInformation

ABSTRACT Explicit solvent atomistic molecular dynamics (MD) simulations represent an established technique to study structural dynamics of RNA molecules and an important complement for diverse experimental methods. However, performance of molecular mechanical (MM) force fields ( ff s) remains far from satisfactory even after decades of development, as apparent from a problematic structural description of some important RNA motifs. Actually, some of the smallest RNA molecules belong to the most challenging systems for MD simulations and, among them, the UNCG tetraloop is saliently difficult. We report a detailed analysis of UNCG MD simulations, depicting the sequence of events leading to the loss of the UNCG native state during MD simulations. We identify molecular interactions, backbone conformations and substates that are involved in the process. The total amount of MD simulation data analyzed in this work is close to 1.3 millisecond. Then, we unravel specific ff deficiencies using diverse quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) and QM calculations. Comparison between the MM and QM methods shows discrepancies in the description of the 5’-flanking phosphate moiety and both signature sugar-base interactions. Our work indicates that poor behavior of the UNCG tetraloop in simulations is a complex issue that cannot be attributed to one dominant and straightforwardly correctable factor. Instead, there is a concerted effect of multiple ff inaccuracies that are coupled and amplifying each other. We attempted to improve the simulation behavior by some carefully-tailored interventions but the results are still far from satisfactory, underlying the difficulties in development of accurate nucleic acids ff s.

Abstract Quantum refinement (Q|R) of crystallographic or cryo-EM derived structures of biomolecules within the Q|R project aims at using ab initio computations instead of library-based chemical restraints. An atomic model refinement requires the calculation of the gradient of the objective function. While it is not a computational bottleneck in classic refinement it is a roadblock if the objective function requires ab initio calculations. A solution to this problem adopted in Q|R is to divide the molecular system into manageable parts and do computations for these parts rather than using the whole macromolecule. This work focuses on the validation and optimization of the automatic divide-and-conquer procedure developed within the Q|R project. Also, we propose an atomic gradient error score that can be easily examined with common molecular visualization programs. While the tool is designed to work within the Q|R setting the error score can be adapted to similar fragmentation methods. The gradient testing tool presented here allows a priori determination of the computationally efficient strategy given available resources for the potentially time-expensive refinement process. The procedure is illustrated using a peptide and small protein models considering different quantum mechanical (QM) methodologies from Hartree-Fock, including basis set and dispersion corrections, to the modern semi-empirical method from the GFN-xTB family. The results obtained provide some general recommendations for the reliable and effective quantum refinement of larger peptides and proteins.

Cryo-EM and X-ray crystallography provide crucial experimental data for obtaining atomic-detail models of biomacromolecules. Refining these models relies on library- based stereochemical restraints, which, in addition to being limited to known chemical entities, do not include meaningful noncovalent interactions relying solely on nonbonded repulsions. Quantum mechanical (QM) calculations could alleviate these issues but are too expensive for large molecules. We present a novel AI-enabled Quantum Refinement (AQuaRef) based on AIMNet2 neural network potential mimicking QM at substantially lower computational costs. By refining 41 cryo-EM and 30 X-ray structures, we show that this approach yields atomic models with superior geometric quality compared to standard techniques, while maintaining an equal or better fit to experimental data.