BackgroundThe consequences of COVID-19 in those who recover from acute infection requiring hospitalisation have yet to be clearly defined. We aimed to describe the temporal trends in respiratory outcomes over 12 months in patients hospitalised for severe COVID-19 and to investigate the associated risk factors.MethodsIn this prospective, longitudinal, cohort study, patients admitted to hospital for severe COVID-19 who did not require mechanical ventilation were prospectively followed up at 3 months, 6 months, 9 months, and 12 months after discharge from Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan, China. Patients with a history of hypertension; diabetes; cardiovascular disease; cancer; and chronic lung disease, including asthma or chronic obstructive pulmonary disease; or a history of smoking documented at time of hospital admission were excluded at time of electronic case-note review. Patients who required intubation and mechanical ventilation were excluded given the potential for the consequences of mechanical ventilation itself to influence the factors under investigation. During the follow-up visits, patients were interviewed and underwent physical examination, routine blood test, pulmonary function tests (ie, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide [DLCO]; forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity [FVC]; functional residual capacity; FVC; FEV1; residual volume; total lung capacity; and vital capacity), chest high-resolution CT (HRCT), and 6-min walk distance test, as well as assessment using a modified Medical Research Council dyspnoea scale (mMRC).FindingsBetween Feb 1, and March 31, 2020, of 135 eligible patients, 83 (61%) patients participated in this study. The median age of participants was 60 years (IQR 52–66). Temporal improvement in pulmonary physiology and exercise capacity was observed in most patients; however, persistent physiological and radiographic abnormalities remained in some patients with COVID-19 at 12 months after discharge. We found a significant reduction in DLCO over the study period, with a median of 77% of predicted (IQR 67–87) at 3 months, 76% of predicted (68–90) at 6 months, and 88% of predicted (78–101) at 12 months after discharge. At 12 months after discharge, radiological changes persisted in 20 (24%) patients. Multivariate logistic regression showed increasing odds of impaired DLCO associated with female sex (odds ratio 8·61 [95% CI 2·83–26·2; p=0·0002) and radiological abnormalities were associated with peak HRCT pneumonia scores during hospitalisation (1·36 [1·13–1·62]; p=0·0009).InterpretationIn most patients who recovered from severe COVID-19, dyspnoea scores and exercise capacity improved over time; however, in a subgroup of patients at 12 months we found evidence of persistent physiological and radiographic change. A unified pathway for the respiratory follow-up of patients with COVID-19 is required.FundingNational Natural Science Foundation of China, UK Medical Research Council, and National Institute for Health Research Southampton Biomedical Research Centre.TranslationFor the Chinese translation of the abstract see Supplementary Materials section.

ABSTRACT The common molecular mechanisms underlying psychiatric disorders are not well understood. Prior attempts to assess the pathological mechanisms responsible for psychiatric disorders have been limited by biased selection of comparable disorders, datasets as well as challenges associated with data normalization. However, publicly available databases offer a unique opportunity to expand such investigations both in terms of the number and types of diseases. Here, we used DisGeNET, a database of over 24,000 gene-disease associations to investigate the similarities and dissimilarities associated with enrichment of pathways, cell-types, drug targets, and human chromosomes within an unbiased cluster of psychiatric disorders. We show that cognition and neurotransmission related pathways are involved across all disorders, whereas those associated with immune system and signal-response coupling (cell-surface receptors, signal-transduction, gene-expression, and metabolic process) are associated with few disorders of the cluster. The drug-target based enrichment confirms the involvement of neurotransmission related changes across these disorders. At cell-type level, dendrite targeting interneurons, across all layers, are most involved across all disorders. Finally, using a clustering-based similarity index, we showed that the similarity between the disorders are influenced most at chromosomal level and to some extent at cellular level. Collectively, the results provide a comprehensive comparison of many psychiatric diseases in an unbiased manner and expand our understanding of the cellular and molecular pathologies associated with similar and comorbid psychiatric disorders.

Abstract Astrocytes have many important functions in the brain, but their roles in CNS disorders and their responses to psychotropic medications are still being elucidated. In this study, we used gene enrichment analysis to assess the relationships between different astrocyte subtypes, neurological and psychiatric diseases, and psychotropic medications. We also carried out qPCR analyses and “look-up” studies to further assess the chronic effects of these drugs on astrocyte marker gene expression. Our bioinformatic analysis identified differential gene enrichment of different astrocyte subtypes in CNS disorders. The “common” astrocyte subtype was the most frequently enriched across disorders, but the highest level of enrichment was found in depression, supporting a role for astrocytes in this disorder. We also identified common enrichment of metabolic and signal transduction-related biological processes in astrocyte subtypes and CNS disorders. However, enrichment of different psychotropic medications, including antipsychotics, antidepressants, and mood stabilizers, was limited in astrocyte subtypes. These results were confirmed by “look-up” studies and qPCR analysis, which also reported little effect of common psychotropic medications on astrocyte marker gene expression, suggesting that astrocytes are not a primary target of these medications. Overall, this study provides a unique view of astrocyte subtypes and the effect of medications on astrocytes in disease, which will contribute to our understanding of their role in CNS disorders and offers insights into targeting astrocytes therapeutically.

While the pathophysiology of schizophrenia has been extensively investigated using homogenized postmortem brain samples, few studies have examined changes in brain samples with techniques that may attribute perturbations to specific cell types. To fill this gap, we performed microarray assays on mRNA isolated from anterior cingulate cortex (ACC) superficial and deep pyramidal neurons from 12 schizophrenia and 12 control subjects using laser capture microdissection. Among all the annotated genes, we identified 134 significantly increased and 130 decreased genes in superficial pyramidal neurons, while 93 significantly increased and 101 decreased genes were found in deep pyramidal neurons, in schizophrenia compared to control subjects. In these differentially expressed genes, we detected lamina-specific changes of 55 and 31 genes in superficial and deep neurons in schizophrenia, respectively. Gene set enrichment analysis (GSEA) was applied to the entire pre-ranked differential expression gene lists to gain a complete pathway analysis throughout all annotated genes. Our analysis revealed over-represented groups of gene sets in schizophrenia, particularly in immunity and synapse related pathways in pyramidal neurons, suggesting the disruption of these pathways plays an important role in schizophrenia. We also detected pathways previously demonstrated in schizophrenia pathophysiology, including cytokine and chemotaxis, post-synaptic signaling, and glutamatergic synapses. In addition, we observed several novel pathways, including ubiquitin-independent protein catabolic process. By comparing our differential expression gene profiles with 51 antipsychotic treatment datasets, we demonstrated that our results were not influenced by antipsychotic treatment of our subjects. Taken together, we found pyramidal neuron-specific changes in neuronal immunity, synaptic dysfunction, and olfactory dysregulation in schizophrenia, providing new insights for the cell-subtype specific pathophysiology of chronic schizophrenia.

Abstract Opioids are widely used for treating different types of pains, but overuse and abuse of prescription opioids have led to opioid epidemic in the United States. Besides analgesic effects, chronic use of opioid can also cause tolerance, dependence, and even addiction. Effective treatment of opioid addiction remains a big challenge today. Studies on addictive effects of opioids focus on striatum, a main component in the brain responsible for drug dependence and addiction. Some transcription regulators have been associated with opioid addiction, but relationship between analgesic effects of opioids and dependence behaviors mediated by them at the molecular level has not been thoroughly investigated. In this paper, we developed a new computational strategy that identifies novel targets and potential therapeutic molecular compounds for opioid dependence and addiction. We employed several statistical and machine learning techniques and identified differentially expressed genes over time which were associated with dependence-related behaviors after exposure to either morphine or heroin, as well as potential transcription regulators that regulate these genes, using time course gene expression data from mouse striatum. Moreover, our findings revealed that some of these dependence-associated genes and transcription regulators are known to play key roles in opioid-mediated analgesia and tolerance, suggesting that an intricate relationship between opioid-induce pain-related pathways and dependence may develop at an early stage during opioid exposure. Finally, we determined small compounds that can potentially target the dependence-associated genes and transcription regulators. These compounds may facilitate development of effective therapy for opioid dependence and addiction. We also built a database ( http://daportals.org ) for all opioid-induced dependence-associated genes and transcription regulators that we discovered, as well as the small compounds that target those genes and transcription regulators.

ABSTRACT We probed a transcriptomic dataset of pilocarpine-induced TLE using various ontological, machine-learning, and systems-biology approaches. We showed that, underneath the complex and penetrant changes, moderate-to-subtle upregulated homeostatic and downregulated synaptic changes associated with the dentate gyrus and hippocampal subfields could not only predict TLE but various other forms of epilepsy. At the cellular level, pyramidal neurons and interneurons showed disparate changes, whereas the proportion of non-neuronal cells increased steadily. A probabilistic Bayesian network demonstrated an aberrant and oscillating physiological interaction between oligodendrocytes and interneurons in driving seizures. Validating the Bayesian inference, we showed that the cell types driving the seizures were associated with known antiepileptic and epileptic drugs. These findings provide predictive biomarkers of epilepsy, insights into the cellular connections and causal changes associated with TLE and a drug discovery method focusing on these events.