Identifying therapeutics to delay, and potentially reverse, age-related cognitive decline is critical in light of the increased incidence of dementia-related disorders forecasted in the growing older population1. Here we show that platelet factors transfer the benefits of young blood to the ageing brain. Systemic exposure of aged male mice to a fraction of blood plasma from young mice containing platelets decreased neuroinflammation in the hippocampus at the transcriptional and cellular level and ameliorated hippocampal-dependent cognitive impairments. Circulating levels of the platelet-derived chemokine platelet factor 4 (PF4) (also known as CXCL4) were elevated in blood plasma preparations of young mice and humans relative to older individuals. Systemic administration of exogenous PF4 attenuated age-related hippocampal neuroinflammation, elicited synaptic-plasticity-related molecular changes and improved cognition in aged mice. We implicate decreased levels of circulating pro-ageing immune factors and restoration of the ageing peripheral immune system in the beneficial effects of systemic PF4 on the aged brain. Mechanistically, we identified CXCR3 as a chemokine receptor that, in part, mediates the cellular, molecular and cognitive benefits of systemic PF4 on the aged brain. Together, our data identify platelet-derived factors as potential therapeutic targets to abate inflammation and rescue cognition in old age.

Abstract Individual reactions to traumatic stress vary dramatically, yet the biological basis of this variation remains poorly understood. Recent studies demonstrate the surprising plasticity of oligodendrocytes and myelin with stress and experience, providing a potential mechanism by which trauma induces aberrant structural and functional changes in the adult brain. In this study, we utilized a translational approach to test the hypothesis that gray matter myelin contributes to traumatic-stress-induced behavioral variation in both rats and humans. We exposed adult, male rats to a single, severe stressor and used a multimodal approach to characterize avoidance, startle, and fear-learning behavior, as well as oligodendrocyte and myelin content in multiple brain areas. We found that oligodendrocyte cell density and myelin content were correlated with behavioral outcomes in a region-specific manner. Specifically, stress-induced avoidance positively correlated with hippocampal dentate gyrus oligodendrocytes and myelin. Viral overexpression of the oligodendrogenic factor Olig1 in the dentate gyrus was sufficient to induce an anxiety-like behavioral phenotype. In contrast, contextual fear learning positively correlated with myelin in the amygdala and spatial processing regions of the hippocampus. In a group of trauma-exposed US veterans, T1-/T2-weighted magnetic resonance imaging estimates of hippocampal and amygdala myelin associated with symptom profiles in a region-specific manner that mirrored the findings in rats. These results demonstrate a species- independent relationship between region-specific, gray matter oligodendrocytes and myelin and differential behavioral phenotypes following traumatic stress exposure. This study suggests a novel mechanism for brain plasticity that underlies individual variance in sensitivity to traumatic stress.

Summary Maternal immune activation (MIA) increases likelihood of altered neurodevelopmental outcomes. Maternal cytokines are proposed to affect fetal brain development in mice; however, the contribution of fetal immunity to neurodevelopmental disorders is largely unexplored. Here, we show that MIA mediated by Toll-like receptor 3 (TLR3), but not other TLRs, induces a specific set of behavioral phenotypes including decreased sociability and increased restricted repetitive behavior in offspring. Accordingly, these behavioral phenotypes were absent when offspring were deficient for Trif , the downstream adapter molecule of TLR3. Using single-cell RNA sequencing, we identified clusters of border-associated macrophages that were significantly enriched in the fetal brain following TLR3-MIA, and these clusters were diminished in Trif −/− fetal brains.Moreover, we found that triggering TLR3-TRIF in offspring can occur through transplacental viral infection, resulting in altered behavioral phenotypes. Collectively, our data indicate that fetal innate immunity contributes to MIA-induced atypical behaviors in mice.

Microglia are resident immune cells in the central nervous system that play essential roles to maintain homeostasis and neuronal function. Microglia are heterogeneous cells but the mechanisms by which they contribute to normal brain development remain unclear. Here, we show that microglia in the developing striatum and thalamus undergo pyroptosis, a type of lytic cell death that occurs as a result of Caspase-1 (CASP1) activation downstream of inflammasomes. We observe that pyroptosis occurs in a spatiotemporally regulated and Casp1-dependent manner during fetal brain development. Mice lacking Casp1 or the inflammasome regulating molecules, NLRP3, IL-1R, and Gasdermin D exhibit behavior changes characterized by hyperactivity, inattention, and impulsivity that are similar to attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Furthermore, re-expression of Casp1 in Cx3cr1+ cells including microglia restores normal behavior and cell death. We demonstrate that injection of an NLRP3 inhibitor into pregnant wild-type mice is sufficient to induce ADHD-like behaviors in offspring. These data suggest that microglial inflammasome activation and pyroptosis are essential for normal brain development and that genetic and pharmacological disruptions in this pathway may represent new ADHD risk factors.