Prominent clinical symptoms of COVID-19 include CNS manifestations. However, it is unclear whether severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the causative agent of COVID-19, gains access to the CNS and whether it causes neuropathological changes. We investigated the brain tissue of patients who died from COVID-19 for glial responses, inflammatory changes, and the presence of SARS-CoV-2 in the CNS.In this post-mortem case series, we investigated the neuropathological features in the brains of patients who died between March 13 and April 24, 2020, in Hamburg, Germany. Inclusion criteria comprised a positive test for SARS-CoV-2 by quantitative RT-PCR (qRT-PCR) and availability of adequate samples. We did a neuropathological workup including histological staining and immunohistochemical staining for activated astrocytes, activated microglia, and cytotoxic T lymphocytes in the olfactory bulb, basal ganglia, brainstem, and cerebellum. Additionally, we investigated the presence and localisation of SARS-CoV-2 by qRT-PCR and by immunohistochemistry in selected patients and brain regions.43 patients were included in our study. Patients died in hospitals, nursing homes, or at home, and were aged between 51 years and 94 years (median 76 years [IQR 70-86]). We detected fresh territorial ischaemic lesions in six (14%) patients. 37 (86%) patients had astrogliosis in all assessed regions. Activation of microglia and infiltration by cytotoxic T lymphocytes was most pronounced in the brainstem and cerebellum, and meningeal cytotoxic T lymphocyte infiltration was seen in 34 (79%) patients. SARS-CoV-2 could be detected in the brains of 21 (53%) of 40 examined patients, with SARS-CoV-2 viral proteins found in cranial nerves originating from the lower brainstem and in isolated cells of the brainstem. The presence of SARS-CoV-2 in the CNS was not associated with the severity of neuropathological changes.In general, neuropathological changes in patients with COVID-19 seem to be mild, with pronounced neuroinflammatory changes in the brainstem being the most common finding. There was no evidence for CNS damage directly caused by SARS-CoV-2. The generalisability of these findings needs to be validated in future studies as the number of cases and availability of clinical data were low and no age-matched and sex-matched controls were included.German Research Foundation, Federal State of Hamburg, EU (eRARE), German Center for Infection Research (DZIF).

Abstract Hepatitis B virus (HBV) covalently closed circular DNA (cccDNA) is responsible for persistent infection of hepatocytes. The aim of this study was to determine changes in intrahepatic cccDNA in patients with chronic hepatitis B (CH-B) during 48 weeks of antiviral therapy and its correlation to virological, biochemical, and histological parameters. Twenty-six HBsAg-positive CH-B patients received combination treatment with pegylated interferon alpha-2b (peg-IFN) and adefovir dipivoxil (ADV) for 48 weeks. Paired liver biopsies from before and at the end of treatment were analyzed for intrahepatic HBV-DNA. Median serum HBV-DNA had decreased by −4.9 log10 copies/mL at the end of treatment and was undetectable in 13 individuals (54%). Median intrahepatic total HBV-DNA and cccDNA had decreased by −2.2 and −2.4 log10, respectively. Changes in intracellular HBV-DNA positively correlated with HBsAg serum reduction and were accompanied by a high number of serological responders. Eight of 15 HBeAg-positive patients lost HBeAg, and five developed anti-HBe antibodies during treatment. These eight patients exhibited lower cccDNA levels before and at the end of therapy than did patients without HBeAg loss. Four patients developed anti-HBs antibodies. ALT normalized in 11 patients. The number of HBs-antigen- and HBc-antigen-positive hepatocytes was significantly lower after treatment, suggesting the involvement of cytolytic mechanisms. In conclusion, combination therapy with peg-IFN and ADV led to marked decreases in serum HBV-DNA and intrahepatic cccDNA, which was significantly correlated with reduced HBsAg. (HEPATOLOGY 2006;44:675–684.)

Autopsies of deceased with a confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection can provide important insights into the novel disease and its course. Furthermore, autopsies are essential for the correct statistical recording of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) deaths. In the northern German Federal State of Hamburg, all deaths of Hamburg citizens with ante- or postmortem PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection have been autopsied since the outbreak of the pandemic in Germany. Our evaluation provides a systematic overview of the first 80 consecutive full autopsies. A proposal for the categorisation of deaths with SARS-CoV-2 infection is presented (category 1: definite COVID-19 death; category 2: probable COVID-19 death; category 3: possible COVID-19 death with an equal alternative cause of death; category 4: SARS-CoV-2 detection with cause of death not associated to COVID-19). In six cases, SARS-CoV-2 infection was diagnosed postmortem by a positive PCR test in a nasopharyngeal or lung tissue swab. In the other 74 cases, SARS-CoV-2 infection had already been known antemortem. The deceased were aged between 52 and 96 years (average 79.2 years, median 82.4 years). In the study cohort, 34 deceased were female (38%) and 46 male (62%). Overall, 38% of the deceased were overweight or obese. All deceased, except for two women, in whom no significant pre-existing conditions were found autoptically, had relevant comorbidities (in descending order of frequency): (1) diseases of the cardiovascular system, (2) lung diseases, (3) central nervous system diseases, (4) kidney diseases, and (5) diabetes mellitus. A total of 76 cases (95%) were classified as COVID-19 deaths, corresponding to categories 1-3. Four deaths (5%) were defined as non-COVID-19 deaths with virus-independent causes of death. In eight cases, pneumonia was combined with a fulminant pulmonary artery embolism. Peripheral pulmonary artery embolisms were found in nine other cases. Overall, deep vein thrombosis has been found in 40% of the cases. This study provides the largest overview of autopsies of SARS-CoV-2-infected patients presented so far.

Abstract Stroke and central nervous system dysfunction are cardinal symptoms in critically ill corona virus disease 19 (COVID-19) patients. In an autopsy series of 32 COVID-19 patients, we investigated whether carotid arteries were infected with SARS-CoV-2 by employing genomic, virologic, histochemical and transcriptomic analyses. We show that SARS-CoV-2 productively infects and modulates vascular responses in carotid arteries. This finding has far reaching implications for the understanding and clinical treatment of COVID-19.

Abstract The recent outbreak of monkeypox virus (MPXV) was unprecedented in its size and distribution. Those living with uncontrolled HIV and low CD4 T cell counts might develop a fulminant clinical mpox course with increased mortality, secondary infections, and necrotizing lesions. Fatal cases display a high and widespread MPXV tissue burden. The underlying pathomechanisms are not fully understood. We report here the pathological findings of an MPXV‐driven abscess in gastrocnemius muscle requiring surgery in an immunocompromised patient with severe mpox. Presence of virus particles and infectivity were confirmed by electron microscopy, expansion microscopy, and virus culture, respectively. MPXV tissue distribution by immunohistochemistry (IHC) showed a necrotic core with infection of different cell types. In contrast, at the lesion rim fibroblasts were mainly infected. Immune cells were almost absent in the necrotic core, but were abundant at the infection rim and predominantly macrophages. Further, we detected high amounts of alternatively activated GPNMB + ‐macrophages at the lesion border. Of note, macrophages only rarely colocalized with virus‐infected cells. Insufficient clearance of infected cells and infection of lesion‐associated fibroblasts sustained by the abundance of profibrotic macrophages might lead to the coalescing of lesions and the severe and persistent clinical mpox course observed in immunocompromised patients.

Abstract Guillain–Barré syndrome and neuralgic amyotrophy have been associated with hepatitis E virus (HEV) genotype 3 infections, while myasthenia gravis (MG) has been associated with HEV genotype 4 infections. However, whether chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is associated with HEV infections has not been conclusively clarified yet. 102 CIDP patients, 102 age- and sex-matched blood donors, 61 peripheral neuropathy patients (non-CIDP patients), and 26 MG patients were tested for HEV and anti-HEV IgM and IgG. Sixty-five of the 102 (64%) CIDP patients tested positive for anti-HEV IgG and one (1%) for anti-HEV IgM. No other patient tested positive for ati-HEV IgM. In the subgroup of CIDP patients with initial diagnosis (without previous IVIG treatment), 30/54 (56%) tested positive for anti-HEV IgG. Anti-HEV rates were significantly lower in blood donors (28%), non-CIDP peripheral neuropathy patients (20%), and MG patients (12%). No subject tested positive for HEV viremia. CSF tested negative for in 61 CIDP patients (54 patients with primary diagnosis). The development of CIDP but not non-CIDP polyneuropathy may be triggered by HEV exposure in an HEV genotype 3 endemic region. The increased anti-HEV seroprevalence in CIDP patients is not a consequence of IVIG therapy.

Abstract Background & Aims Chronic hepatitis B is a major global public health problem, and coinfection with hepatitis delta virus (HDV) worsens disease outcome. Here, we describe a hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg)-targeting monoclonal antibody (mAb) with the potential to promote functional cure of chronic hepatitis B and D to address this unmet medical need. Methods HBsAg-specific mAbs were isolated from memory B cells of HBV vaccinated individuals. In vitro neutralization was determined against HBV and HDV enveloped with HBsAg representing eight HBV genotypes. Human liver-chimeric mice were treated twice weekly with a candidate mAb starting three weeks post HBV inoculation (spreading phase) or during stable HBV or HBV/HDV coinfection (chronic phase). Results From a panel of human anti-HBs mAbs, VIR-3434 was selected and engineered for pre-clinical development. VIR-3434 targets a putative conserved, conformational epitope within the antigenic loop of HBsAg and neutralized HBV and HDV infection with >12,000-fold higher potency than Hepatitis B Immunoglobulins in vitro. Neutralization was pan-genotypic against strains representative of HBV genotypes A-H. In the spreading phase of HBV infection in human liver-chimeric mice, a parental mAb of VIR-3434 (HBC34) prevented HBV dissemination and intrahepatic HBV RNA and cccDNA increase. In the chronic phase of HBV infection or co-infection with HDV, HBC34 treatment decreased circulating HBsAg by >1 log and HDV RNA by >2 logs. Conclusions This in vitro and in vivo characterization identified the potent anti-HBs mAb VIR-3434, which reduces circulating HBsAg and HBV/HDV viremia in human liver-chimeric mice. VIR-3434 is currently in clinical development for treatment of patients with chronic hepatitis B or D. Lay summary Chronic infection with hepatitis B virus places approximately 290 million individuals worldwide at risk for severe liver disease and cancer. Currently available treatments result in low rates of functional cure or require lifelong therapy that does not eliminate the risk of liver disease. We isolated and characterized a potent, human antibody that neutralizes hepatitis B and D viruses and reduces infection in a mouse model. This antibody could provide a new treatment for patients with chronic hepatitis B and D. Highlights Identification of a human mAb VIR-3434 that potently neutralizes HBV and HDV VIR-3434 targets a conserved, conformational epitope of the HBsAg antigenic loop VIR-3434 treatment blocks intrahepatic HBV spread in human liver-chimeric mice VIR-3434 treatment reduces circulating HBsAg and HDV RNA in co-infected mice Data have enabled clinical development of VIR-3434 against chronic hepatitis B/D