Abstract Correlated spontaneous activity in the developing retina (termed “retinal waves”) plays an instructive role in refining neural circuits of the visual system. Depolarizing (ON) and hyperpolarizing (OFF) starburst amacrine cells (SACs) initiate and propagate cholinergic retinal waves. Where cholinergic retinal waves stop, SACs are thought to be driven by glutamatergic retinal waves initiated by ON-bipolar cells. However, the properties and function of cholinergic and glutamatergic waves in ON- and OFF-SACs still remain poorly understood. As expected, we found that both SAC subtypes exhibited spontaneous rhythmic depolarization during cholinergic and glutamatergic waves. Interestingly, ON-SACs had wave-induced action potentials (APs) in an age-dependent manner, but OFF-SACs did not. We further found that the number of APs in ON-SACs was correlated with the amplitude of Ca 2+ transients of either ON- or OFF-SACs during cholinergic retinal waves. These results advance the understanding of the cellular mechanisms underlying correlated spontaneous activity in the developing retina.

Abstract Mutations in PRPH2 are a relatively common cause of sight-robbing inherited retinal degenerations (IRDs). Peripherin-2 (PRPH2) is a photoreceptor-specific tetraspanin protein that structures the disk rim membranes of rod and cone outer segment (OS) organelles, and is required for OS morphogenesis. PRPH2 is noteworthy for its broad spectrum of disease phenotypes; both inter- and intra-familial heterogeneity have been widely observed and this variability in disease expression and penetrance confounds efforts to understand genotype–phenotype correlations and pathophysiology. Here we report the generation and initial characterization of a gene-edited animal model for PRPH2 disease associated with a nonsense mutation (c.1095:C>A, p.Y285X), which is predicted to truncate the peripherin-2 C-terminal domain. Young (P21) Prph2Y285X/WT mice developed near-normal photoreceptor numbers; however, OS membrane architecture was disrupted, OS protein levels were reduced, and in vivo and ex vivo electroretinography (ERG) analyses found that rod and cone photoreceptor function were each severely reduced. Interestingly, ERG studies also revealed that rod-mediated downstream signaling (b-waves) were functionally compensated in the young animals. This resiliency in retinal function was retained at P90, by which time substantial IRD-related photoreceptor loss had occurred. Altogether, the current studies validate a new mouse model for investigating PRPH2 disease pathophysiology, and demonstrate that rod and cone photoreceptor function and structure are each directly and substantially impaired by the Y285X mutation. They also reveal that Prph2 mutations can induce a functional compensation that resembles homeostatic plasticity, which can stabilize rod-derived signaling, and potentially dampen retinal dysfunction during some PRPH2-associated IRDs.

To determine the molecular and functional expression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels in developing and mature dopaminergic amacrine cells (DACs), the sole source of ocular dopamine that plays a vital role in visual function and eye development.

Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disorders with strong genetic heterogeneity and more prevalent in males than females. We and others hypothesize that diminished activity-dependent neural signaling is a common molecular pathway dysregulated in ASD caused by diverse genetic mutations. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a key growth factor mediating activity-dependent neural signaling in the brain. A common single nucleotide polymorphism (SNP) in the pro-domain of the human BDNF gene that leads to a methionine (Met) substitution for valine (Val) at codon 66 (Val66Met) significantly decreases activity-dependent BDNF release without affecting basal BDNF secretion. By using mice with genetic knock-in of this human BDNF methionine (Met) allele, our previous studies have shown differential severity of autism-like social deficits in male and female BDNF +/Met mice. Pyramidal neurons are the principal neurons in the prefrontal cortex (PFC), a key brain region for social behaviors. Here, we investigated the impact of diminished activity-dependent BDNF signaling on the intrinsic excitability of pyramidal neurons in the PFC. Surprisingly, diminished activity-dependent BDNF signaling significantly increased the intrinsic excitability of pyramidal neurons in male mice, but not in female mice. Notably, significantly decreased thresholds of action potentials were observed in male BDNF +/Met mice, but not in female BDNF +/Met mice. Voltage-clamp recordings revealed that the sodium current densities were significantly increased in the pyramidal neurons of male BDNF +/Met mice, which were mediated by increased transcriptional level of Scn2a encoding sodium channel Na V 1.2. Medium after hyperpolarization (mAHP), another important parameter to determine intrinsic neuronal excitability, is strongly associated with neuronal firing frequency. Further, the amplitudes of mAHP were significantly decreased in male BDNF +/Met mice only, which were mediated by the downregulation of Kcnn2 encoding small conductance calcium-activated potassium channel 2 (SK2). This study reveals a sexually dimorphic signature of diminished activity-dependent BDNF signaling on the intrinsic neuronal excitability of pyramidal neurons in the PFC, which provides possible cellular and molecular mechanisms underpinning the sex differences in idiopathic ASD patients and human autism victims who carry BDNF Val66Met SNP.