Abstract By analyzing whole-exome data from the Alzheimer’s disease sequencing project (ADSP), we identify a set of 4 genes that show highly significant association with Alzheimer’s disease (AD). These genes were identified within a human TREM2 co-expression network using a novel approach wherein prioritized polygenic score analyses were performed sequentially to identify significant polygenic components. Two of the 4 genes ( TREM2 , RIN3 ) have previously been linked to AD and two ( ATP8B 4, IL17RA ) are novel. Like TREM2 , the 2 novel AD genes are selectively expressed in human microglial cells. The most significant variants in ATP8B4 and IL17RA are non-synonymous variants with strong effects comparable to the APOE ε4 and ε2 alleles. These protein-altering variants will provide unique opportunities to further explore the biological role of microglial cells in AD and help inform future immune modulatory therapeutic development for AD.

Polygenic risk scores (PRSs) have become an increasingly popular approach for demonstrating polygenic influences on complex traits and for establishing common polygenic signals between different traits. PRSs are typically constructed using pruning and thresholding (P+T), but the best choice of parameters is uncertain; thus multiple settings are used and the best is chosen. This optimization can lead to inflated type I error. To correct this, permutation procedures can be used but they can be computationally intensive. Alternatively, a single parameter setting can be chosen a priori for the PRS, but choosing suboptimal settings result in loss of power. We propose computing PRSs under a range of parameter settings, performing principal component analysis (PCA) on the resulting set of PRSs, and using the first PRS-PC in association tests. The first PC reweights the variants included in the PRS with new weights to achieve maximum variation over all PRS settings used. Using simulations, we compare the performance of the proposed PRS-PCA approach with a permutation test and a priori selection of p-value threshold. We then apply the approach to the Mayo Clinic Bipolar Disorder Biobank study to test for PRS association with psychosis using a variety of PRSs constructed from summary statistics from the largest studies of psychiatric disorders and related traits. The PRS-PCA approach is simple to implement, outperforms the other strategies in most scenarios, and provides an unbiased estimate of prediction performance. We therefore recommend it to be used PRS association studies where multiple phenotypes and/or PRSs are being investigated.

Acamprosate is a Food and Drug Administration (FDA) approved medication for the treatment of alcohol use disorder (AUD). However, only a subset of patients achieves optimal treatment outcomes. Currently, no biological measures are utilized to predict response to acamprosate treatment. We applied our established pharmaco-omics informed genomics strategy to identify potential biomarkers associated with acamprosate treatment response. Specifically, our previous open-label acamprosate clinical trial recruited 442 patients with AUD who were treated with acamprosate for three months. We first performed proteomics using baseline plasma samples to identify potential biomarkers associated with acamprosate treatment outcomes. Next, we applied our established "proteomics-informed genome-wide association study (GWAS)" research strategy, and identified 12 proteins, including interleukin-17 receptor B (IL17RB), associated with acamprosate treatment response.​ A GWAS for IL17RB concentrations identified several genome-wide significant signals. Specifically, the top hit single nucleotide polymorphism (SNP) rs6801605 with a minor allele frequency of 38% in the European American population mapped 4 kilobase (Kb) upstream of IL17RB, and intron 1 of the choline dehydrogenase (CHDH) gene on chromosome 3 (p: 4.8E-20). The variant genotype (AA) for the SNP rs6801605 was associated with lower IL17RB protein expression. In addition, we identified a series of genetic variants in IL17RB that were associated with acamprosate treatment outcomes. Furthermore, the variant genotypes for all of those IL17RB SNPs were protective for alcohol relapse. Finally, we demonstrated that the basal level of mRNA expression of IL17RB was inversely correlated with those of nuclear factor-κB (NF-κB) subunits, and a significantly higher expression of NF-κB subunits was observed in AUD patients who relapsed to alcohol use. In summary, this study illustrates that IL17RB genetic variants might contribute to acamprosate treatment outcomes. This series of studies represents an important step toward generating functional hypotheses that could be tested to gain insight into mechanisms underlying acamprosate treatment response phenotypes. (The ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00662571).

Many patients with bipolar disorder (BD) do not respond to or have difficulties tolerating lithium and/or other mood stabilizing agents. There is a need for personalized treatments based on biomarkers in guiding treatment options. The calcium voltage-gated channel CACNA1C is a promising candidate for developing personalized treatments. CACNA1C is implicated in BD by genome-wide association studies and several lines of evidence suggest that targeting L-type calcium channels could be an effective treatment strategy. However, before such individualized treatments can be pursued, biomarkers predicting treatment response need to be developed. As a first step in testing the hypothesis that CACNA1C genotype is associated with serum levels of CACNA1C, we conducted ELISA measures on serum samples from 100 subjects with BD and 100 control subjects. We observed significantly higher CACNA1C (p < 0.01) protein levels in subjects with BD. The risk single nucleotide polymorpshism (SNP) (rs11062170) showed functional significance as subjects homozygous for the risk allele (CC) had significantly greater CACNA1C protein levels compared to subjects with one (p = 0.013) or no copies (p = 0.009). We observed higher somatostatin (SST) (p < 0.003) protein levels and lower levels of the clock protein aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like (ARTNL) (p < 0.03) and stress signaling factor corticotrophin releasing hormone (CRH) (p < 0.001) in BD. SST and period 2 (PER2) protein levels were associated with both alcohol dependence and lithium response. Our findings represent the first evidence for increased serum levels of CACNA1C in BD. Along with altered levels of SST, ARNTL, and CRH our findings suggest CACNA1C is associated with circadian rhythm and stress response disturbances in BD.