Abstract Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the most severe form of acute lung injury, responsible for high mortality and long-term morbidity. As a dynamic syndrome with multiple etiologies its timely diagnosis is difficult as is tracking the course of the syndrome. Therefore, there is a significant need for early, rapid detection and diagnosis as well as clinical trajectory monitoring of ARDS. Here we report our work on using human breath to differentiate ARDS and non-ARDS causes of respiratory failure. A fully automated portable 2-dimensional gas chromatography device with high peak capacity, high sensitivity, and rapid analysis capability was designed and made in-house for on-site analysis of patients’ breath. A total of 85 breath samples from 48 ARDS patients and controls were collected. Ninety-seven elution peaks were separated and detected in 13 minutes. An algorithm based on machine learning, principal component analysis (PCA), and linear discriminant analysis (LDA) was developed. As compared to the adjudications done by physicians based on the Berlin criteria, our device and algorithm achieved an overall accuracy of 87.1% with 94.1% positive predictive value and 82.4% negative predictive value. The high overall accuracy and high positive predicative value suggest that the breath analysis method can accurately diagnose ARDS. The ability to continuously and non-invasively monitor exhaled breath for early diagnosis, disease trajectory tracking, and outcome prediction monitoring of ARDS may have a significant impact on changing practice and improving patient outcomes.