Inflammatory bowel disease (IBD) is a global health problem in which gut microbiota dysbiosis plays an important pathogenic role.However, the current drugs for IBD treatment are far from optimal.Previous researches indicated that parthenolide (PTL) had not only anti-cancer properties but also strong anti-inflammatory activities.Rationale: To investigate the protective effect of PTL on colon inflammation and demonstrate the underlying gut microbiota-dependent mechanism.Methods: Colon inflammation severity in mouse model was measured by body weight change, mortality, colon length, disease activity index (DAI) score, H&E staining and colonoscopy evaluation.Gut microbiota alteration and short-chain fatty acids (SCFAs) production were analyzed through 16S rRNA sequencing and targeted metabolomics.Luminex cytokine microarray and Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were conducted to measure the colon cytokines profile.The frequency of immune cells in lamina propria (LP) and spleen were phenotyped by flow cytometry.Results: The PTL-treated mice showed significantly relieved colon inflammation, as evidenced by a reduction in body weight loss, survival rate, shortening of colon length, DAI score, histology score and colonoscopy score.Notably, when the gut microbiota was depleted using antibiotic cocktails, the protective effect of PTL on colon inflammation disappeared.PTL treatment downregulated the level of proinflammatory cytokines, including IL-1β, TNF-α, IL-6, and IL-17A and upregulated the immunosuppressive cytokine IL-10 in colon tissue.16S rRNA sequencing indicated that PTL-treated mice exhibited much more abundant gut microbial diversity and flora composition.Targeted metabolomics analysis manifested the increased SCFAs production in PTL-treated mice.Additionally, PTL administration selectively upregulated the frequency of colonic regulatory T (Treg) cells as well as downregulated the ratio of colonic T helper type 17 (Th17) cells, improving the Treg/Th17 balance to maintain intestinal homeostasis.Gut microbiota depletion and fecal microbiota transplantation (FMT) was performed to confirm this gut microbiota-dependent mechanism.Conclusions: PTL ameliorated colon inflammation in a gut microbiota-dependent manner.The underlying protective mechanism was associated with the improved Treg/Th17 balance in intestinal mucosa mediated through the increased microbiota-derived SCFAs production.Collectively, our results demonstrated the role of PTL as a potential gut microbiota modulator to prevent and treat IBD.

Liver X receptors (LXR) α and β serve important roles in cholesterol homeostasis, anti-inflammatory processes and the activation of hepatic stellate cells (HSCs). However, the development of therapies for liver fibrosis based on LXR agonists have been hampered due to side-effects such as liver steatosis. In this study, we demonstrated that HSCs expressed high levels of LXRβ, but not LXRα, and that overexpression of LXRβ suppressed fibrosis and HSC activation in a carbon tetrachloride (CCl4)-induced fibrosis mouse model, without resulting in liver steatosis. Furthermore, Hedgehog (Hh)-regulated proteins, markedly increased in the CCl4-affected liver and mainly expressed in activated HSCs, were repressed under conditions of LXRβ overexpression. In addition, LXRβ knockout led to activation of Hh signaling and triggering of HSC activation, while overexpression of LXRβ led to the inhibition of the Hh pathway and suppression of HSC activation. These results suggest that LXRβ suppresses the activation mechanism of HSCs by inhibiting Hh signaling. In conclusion, LXRβ, by restoring the differentiation of HSCs, may be a promising therapeutic target for liver fibrosis without the adverse side-effects of LXRα activation.