Hepatocyte cell death and liver inflammation have been well recognized as central characteristics of nonalcoholic steatohepatitis (NASH), however, the underlying molecular basis remains elusive. RIP1 kinase is a key regulator of apoptosis, necroptosis and inflammation, we thus hypothesized that the kinase activity of RIP1 may be involved in the pathogenesis of NASH. Wild-type (WT) C57BL/6 and RIP1 kinase-dead (Rip1K45A/K45A) mice were fed with methionine-and choline-deficient diet (MCD) or high-fat diet (HFD) to establish distinct NASH models. In both NASH models, compared to WT mice, Rip1K45A/K45A mice exhibited significantly less liver injury (serum ALT), less steatosis characterized by H&E staining, Oil Red O staining and hepatic lipid accumulation, decreased inflammation as demonstrated by F4/80 immunostaining and expression of pro-inflammatory markers, and less cell death in liver tissue. Moreover, hepatic fibrosis as characterized by Sirius Red staining, expression of α-SMA and other fibrosis markers, were significantly alleviated in Rip1K45A/K45A mice than WT controls. Furthermore, using bone marrow transplantation to create chimeric mice, we found that it is the RIP1 kinase in hematopoietic-derived macrophages contributing mostly to the disease progression in NASH. Results from in vitro studies were in agreement with the in vivo data, demonstrating that RIP1 kinase was required for inflammasome activation and cell death induced by saturated fatty acid (palmitic acid, PA) in bone marrow derived macrophages (BMDMs). At last, we also found that the phosphorylation and expression of RIP1 was obviously increased in patients with NAFLD or NASH, but not in healthy controls. In summary, our results indicate that RIP1 kinase is activated during the pathogenesis of steatohepatitis, and consequently induces inflammation and cell death in macrophages, contributing to the disease progression. Our study suggests that macrophage RIP1 kinase represents a specific and potential target for the treatment of NASH.

Abstract Background The aberrant expression of phosphofructokinase-platelet (PFKP) plays a crucial role in the development of various human cancers by modifying diverse biological functions. However, the precise molecular mechanisms underlying the role of PFKP in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) are not fully elucidated. Methods We assessed the expression levels of PFKP and c-Myc in tumor and adjacent normal tissues from 120 HNSCC patients. A series of in vitro and in vivo experiments were performed to explore the impact of the feedback loop between PFKP and c-Myc on HNSCC progression. Additionally, we explored the therapeutic effects of targeting PFKP and c-Myc in HNSCC using Patient-Derived Organoids (PDO), Cell Line-Derived Xenografts, and Patients-Derived Xenografts. Results Our findings indicated that PFKP is frequently upregulated in HNSCC tissues and cell lines, correlating with poor prognosis. Our in vitro and in vivo experiments demonstrate that elevated PFKP facilitates cell proliferation, angiogenesis, and metastasis in HNSCC. Mechanistically, PFKP increases the ERK-mediated stability of c-Myc, thereby driving progression of HNSCC. Moreover, c-Myc stimulates PFKP expression at the transcriptional level, thus forming a positive feedback loop between PFKP and c-Myc. Additionally, our multiple models demonstrate that co-targeting PFKP and c-Myc triggers synergistic anti-tumor effects in HNSCC. Conclusion Our study demonstrates the critical role of the PFKP/c-Myc positive feedback loop in driving HNSCC progression and suggests that simultaneously targeting PFKP and c-Myc may be a novel and effective therapeutic strategy for HNSCC.

Overexposure to ultraviolet (UV) light is known to cause damage to the skin, leading to sunburn and photo-aging. Chemical sunscreen products may give rise to health risks including phototoxicity, photosensitivity, and photosensitivity. Natural polysaccharides have attracted considerable interests due to diverse biological activities.

Adenosine deaminase (ADA) catalyzes the irreversible deamination of adenosine (ADO) to inosine and regulates ADO concentration. ADA ubiquitously expresses in various tissues to mediate ADO-receptor signaling. A significant increase in plasma ADA activity has been shown to be associated with the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Here, we show that elevated plasma ADA activity is a compensated response to high level of ADO in type 2 diabetes mellitus and plays an essential role in the regulation of glucose homeostasis. Supplementing with more ADA, instead of inhibiting ADA, can reduce ADO levels and decrease hepatic gluconeogenesis. ADA restores a euglycemic state and recovers functional islets in db/db and high-fat streptozotocin diabetic mice. Mechanistically, ADA catabolizes ADO and increases Akt and FoxO1 phosphorylation independent of insulin action. ADA lowers blood glucose at a slower rate and longer duration compared to insulin, delaying or blocking the incidence of insulinogenic hypoglycemia shock. Finally, ADA suppresses gluconeogenesis in fasted mice and insulin-deficient diabetic mice, indicating the ADA regulating gluconeogenesis is a universal biological mechanism. Overall, these results suggest that ADA is expected to be a new therapeutic target for diabetes.

ABSTRACT Presacral neuroendocrine tumor (PSNET) is a rare disease that currently lacks a standardized treatment approach. In this report, we present a unique case of PSNET with liver metastasis that progressed into a pseudosacral cyst following complete surgical resection and sulfatinib treatment with radiofrequency ablation. Before undergoing surgical treatment for presacral neuroendocrinology, it is important to consider the potential risks of poor healing of the presacral incision and formation of pseudocysts. These complications may be caused by various factors, including the procedure itself and the use of targeted drugs.

Car fine recognition is a typical scenario for fine-grained image classification, which has great research and application value in both civilian and military fields. However, current research on fine-grained classification is often limited to improving the accuracy of classification models, ignoring the need for lightweight and efficient applications in practical applications, resulting in a disconnect from reality. In this paper, a fine-grained car recognition method based on a lightweight attention network and regularized fine-tuning is proposed. Based on the high-performance, lightweight convolutional neural network (CNN) architecture MobileNet V3, an improved CNN architecture HAM-MobileNet that includes a hybrid attention module is designed. A regularized fine-tuning strategy that includes correlation constraints is adopted. By fine-tuning the HAM-MobileNet, accurate classification of car images can be achieved. The experimental results on the Stanford cars dataset show that the proposed method achieves an accuracy rate of 84.6%, which is the highest level among all lightweight CNN architectures and is comparable to non-lightweight CNN architectures. The visualization results show that the proposed hybrid attention module can make the network model focus more on the target objects with consistent classes, suppress task-irrelevant backgrounds and other noise, and improve the learning ability and generalization of the network model.