Mucormycosis is a deadly invasive fungal infection recently included in the WHO priority pathogen list. Here we sought to describe epidemiological trends of mucormycosis in France, and to evaluate factors associated with mortality.

The opportunistic fungal pathogen Candida albicans damages host cells via its peptide toxin, candidalysin. Before secretion, candidalysin is embedded in a precursor protein, Ece1, which consists of a signal peptide, the precursor of candidalysin and seven non-candidalysin Ece1 peptides (NCEPs), and is found to be conserved in clinical isolates. Here we show that the Ece1 polyprotein does not resemble the usual precursor structure of peptide toxins. C. albicans cells are not susceptible to their own toxin, and single NCEPs adjacent to candidalysin are sufficient to prevent host cell toxicity. Using a series of Ece1 mutants, mass spectrometry and anti-candidalysin nanobodies, we show that NCEPs play a role in intracellular Ece1 folding and candidalysin secretion. Removal of single NCEPs or modifications of peptide sequences cause an unfolded protein response (UPR), which in turn inhibits hypha formation and pathogenicity in vitro. Our data indicate that the Ece1 precursor is not required to block premature pore-forming toxicity, but rather to prevent intracellular auto-aggregation of candidalysin sequences.

Intestinal microbes release ATP to modulate local immune responses. Herein we demonstrates that Candida albicans , an opportunistic commensal fungus, also modulates immune responses via secretion of ATP. We found that ATP secretion from C. albicans varied between standard laboratory strains. A survey of eighty-nine clinical isolates revealed heterogeneity in ATP secretion, independent of growth kinetics and intracellular ATP levels. Isolates from blood released less ATP than commensals, suggesting that ATP secretion assists with commensalism. To confirm this, cohorts of mice were infected with strains matched for origin, and intracellular ATP concentration, but high or low extracellular ATP. In all cases fungal burden was inversely correlated with ATP secretion. Mice lacking P2RX7, the key ATP receptor expressed by immune cells in the skin, showed no alteration in fungal burden. Rather, treatments with a P2RX2/3 antagonist result in increased fungal burden. P2RX2/3 is expressed by non-peptidergic neurons that terminate in the epidermis. Cultured sensory neurons flux Ca 2+ when exposed to supernatant from heat-killed C. albicans (HKCA), and these non-peptidergic fibers are the dominant subset that respond to HKCA. Ca 2+ flux, but not CGRP-release, can be abrogated by pretreatment of HKCA supernatant with apyrase. To determine whether non-peptidergic neurons participate in host defense, we generated MRGPRD-DTR mice. Infection in these mice resulted in increased CFU only for those C. albicans strains with high ATP secretion. Taken together, our findings indicate that C. albicans releases ATP, which is recognized by non-peptidergic nerves in the skin resulting in augmented anti- Candida immune responses.

Les fongémies à levures (FL) sont une cause importante de morbi- mortalité chez les patients atteints d'hémopathies malignes. Leur épidémiologie a beaucoup évolué ces dernières années et la plupart des données dont nous disposons sont des données adultes. L'objectif de notre étude était de décrire l'épidémiologie des FL chez les enfants atteints d'hémopathies malignes durant les 20 dernières années et de la comparer à celle des adultes. Un programme prospectif multicentrique de surveillance hospitalière des patients développant une FL a été mené entre octobre 2002 et décembre 2022 en région parisienne (Observatoire des levures) par le Centre National de Référence des Mycoses Invasives et Antifongiques (CNRMA). A partir de cette base, nous avons analysé les données des premiers épisodes de FL chez les enfants âgés de 6 mois à 16 ans atteints d'hémopathies malignes et les avons comparées à celles de la population adulte recueillies sur la même période. Au cours de la période, 928 épisodes de fongémies ont été enregistrés chez 82 enfants et 798 adultes atteints d'hémopathies malignes. L'âge médian au moment du premier épisode était de 8.1 ans (IQR: 3-13,2) dans la population pédiatrique et de 55,3 ans (IQR: 38,5-72) dans la population adulte. Au moment de l'épisode, 11% des enfants vs 35% des adultes étaient en réanimation (p<0,001). Dans la majorité des épisodes (n=906) une seule espèce était responsable de la fongémie. Vingt-deux épisodes (21 dans la population adulte et 1 dans la population pédiatrique) étaient dus à 2 espèces de levures, une seule espèce de levures était retrouvée au cours des autres épisodes. La distribution des espèces était statistiquement différente dans les deux populations (p=0,006) avec une prévalence plus faible de C. albicans et de C. glabrata et une prévalence plus élevée de C. kefyr et de T. asahii chez les enfants par rapport aux adultes. Au moment de la positivation de l'hémoculture, l'antifongique le plus souvent prescrit après les échinocandines était l'amphotéricine B en pédiatrie alors que les azolés étaient préférés dans la population adulte (p<0,001). Le taux de mortalité à 30 jours était significativement plus bas en pédiatrie (11% vs 38%, p<0,001). L'épidémiologie des fongémies à levures chez les patients atteints d'hémopathies malignes en pédiatrie est différente de différente de celle des adultes. Ces résultats renforcent l'importance de recommandations spécifiques pédiatriques pour améliorer leur prise en charge. Aucun lien d'intérêt