Objective: The aim of this study was to search for genes/variants that modify the effect of LRRK2 mutations in terms of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease. Methods: We performed the first genome-wide association study of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease in LRRK2 mutation carriers (776 cases and 1,103 non-cases at their last evaluation). Cox proportional hazard models and linear mixed models were used to identify modifiers of penetrance and age-at-onset of LRRK2 mutations, respectively. We also investigated whether a polygenic risk score derived from a published genome-wide association study of Parkinson's disease was able to explain variability in penetrance and age-at-onset in LRRK2 mutation carriers. Results: A variant located in the intronic region of CORO1C on chromosome 12 (rs77395454; P-value=2.5E-08, beta=1.27, SE=0.23, risk allele: C) met genome-wide significance for the penetrance model. A region on chromosome 3, within a previously reported linkage peak for Parkinson's disease susceptibility, showed suggestive associations in both models (penetrance top variant: P-value=1.1E-07; age-at-onset top variant: P-value=9.3E-07). A polygenic risk score derived from publicly available Parkinson's disease summary statistics was a significant predictor of penetrance, but not of age-at-onset. Interpretation: This study suggests that variants within or near CORO1C may modify the penetrance of LRRK2 mutations. In addition, common Parkinson's disease associated variants collectively increase the penetrance of LRRK2 mutations.

Abstract INTRODUCTION The difference in APOEε4 risk for Alzheimer disease (AD) between different populations is associated with APOEε4 local ancestry (LA). We examined LA SNPs with significant frequency differences between African and European/Japanese APOEε4 haplotypes for areas of differential regulation. METHODS We performed two enhancer Massively Parallel Reporter Assay (MPRA) approaches, supplemented with single fragment reporter assays. We utilized Capture C analyses to support interactions with the APOE promoter. RESULTS The TOMM40 intron 2 and 3 region showed increased enhancer activity in the European/Japanese versus African LA haplotypes in astrocytes and microglia. This region overlaps with APOE promoter interactions as assessed by Capture C analysis. Single variant analyses pinpoints rs2075650/rs157581, and rs59007384 as functionally different on these haplotypes. DISCUSSION Both differential regulatory function and Capture C data support an intronic region in TOMM40 as contributing to the differential APOE expression between African and European/Japanese LA.

Abstract Background European local ancestry (ELA) surrounding APOE4 is associated with a higher risk for Alzheimer Disease (AD) compared to African local ancestry (ALA). We previously demonstrated significantly higher APOE4 expression in ELA vs ALA in the frontal cortex of APOE4/4 AD patients. Differences in chromatin accessibility could contribute to these differences in APOE4 expression. Methods We performed single nuclei Assays for Transposase Accessible Chromatin sequencing (snATAC-seq) and single nuclei RNA sequencing (snRNA-seq) from frozen frontal cortex of six ALA and six ELA AD patients, all homozygous for local ancestry and APOE4 . Results We demonstrated that APOE4 , including its promoter area, has greater chromatin accessibility in ELA vs ALA astrocytes. This increased accessibility in ELA astrocytes extended genome wide. Genes with increased accessibility and expression in ELA in astrocytes were enriched for synaptic function, cholesterol processing and astrocyte reactivity. Conclusion Our results suggest that increased chromatin accessibility of APOE4 in astrocyte with the ELA contributes to the observed elevated APOE4 expression, corresponding to the increased AD risk in ELA vs ALA APOE4/4 carriers.

Abstract Frontotemporal dementia (FTD) is one of the leading causes of young‐onset dementia before age 65, typically manifesting as abnormal behavior (in behavioral variant FTD) or language impairment (in primary progressive aphasia). Although FTD affects all populations across the globe, knowledge regarding the pathophysiology and genetics derives primarily from studies conducted in North America and Western Europe. Globally, biomedical research for FTD is hindered by variable access to diagnosis, discussed in this group's earlier article, and by reduced access to expertise, funding, and infrastructure. This perspective paper was produced by two professional interest areas of the Alzheimer's Association International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment (ISTAART) and discusses the field's current status on the cross‐cultural aspects of basic and translational research in FTD (including that focused on epidemiology, genetics, biomarkers, and treatment). It subsequently provides a summary of gaps and needs to address the disparities and advance global FTD biomedical research.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) risk differs between population groups, with African Americans and Hispanics being the most affected groups compared to non-Hispanic Whites. Genetic factors contribute significant risk to AD, but the genetic regulatory architectures (GRA) have primarily been studied in Europeans. Many AD genes are expressed in microglia; thus, we explored the impact of genetic ancestry (Amerindian (AI), African (AF), and European (EU)) on the GRA in iPSC-derived microglia from 13 individuals (∼4 each with high global ancestry, AD and controls) through ATAC-seq and RNA-seq analyses. We identified several differentially accessible and expressed genes (2 and 10 AD-related, respectively) between ancestry groups. We also found a high correlation between the transcriptomes of iPSC-derived and brain microglia, supporting their use in human studies. This study provides valuable insights into genetically diverse microglia beyond the analysis of AD.

APOEϵ4 African local genomic ancestry (LA) confers less risk for Alzheimer disease (AD) relative to European LA (LA) carriers. Single nucleus RNA sequencing from AD-APOEϵ4/4 frontal cortex found European LA carriers have a 1.45-fold greater APOEϵ4 expression (p< 1.8 E10-313) and are associated with a unique A1 reactive astrocyte cluster. This suggests a potential mechanism for the increased risk for AD seen in European LA carriers of APOEϵ4.