Iñaki Comas and colleagues report whole-genome sequencing and analysis of 259 Mycobacterium tuberculosis complex strains, providing a survey of global diversity and facilitating evolutionary analyses. Their phylogeographic analysis suggests the emergence of M. tuberculosis complex strains about 70,000 years ago in Africa, with expansion correlated with increased human population density during the Neolithic Demographic Transition. Tuberculosis caused 20% of all human deaths in the Western world between the seventeenth and nineteenth centuries and remains a cause of high mortality in developing countries. In analogy to other crowd diseases, the origin of human tuberculosis has been associated with the Neolithic Demographic Transition, but recent studies point to a much earlier origin. We analyzed the whole genomes of 259 M. tuberculosis complex (MTBC) strains and used this data set to characterize global diversity and to reconstruct the evolutionary history of this pathogen. Coalescent analyses indicate that MTBC emerged about 70,000 years ago, accompanied migrations of anatomically modern humans out of Africa and expanded as a consequence of increases in human population density during the Neolithic period. This long coevolutionary history is consistent with MTBC displaying characteristics indicative of adaptation to both low and high host densities.

Abstract Streptococcus pneumoniae is a major human pathogen that can cause severe invasive diseases such as pneumonia, septicaemia and meningitis. Young children are at a particularly high risk, with an estimated half a million deaths worldwide in those under five attributable to invasive pneumococcal disease each year. The cytolytic toxin pneumolysin (Ply) is a primary virulence factor for this bacterium, yet despite its key role in pathogenesis, immune evasion, and transmission, the regulation of Ply production is not well defined. Using a genome-wide association approach we identified a large number of potential affectors of Ply activity, including a gene acquired horizontally on the antibiotic resistance conferring Integrative and Conjugative Element (ICE) ICE Sp 23FST81. This gene encodes a novel modular protein, ZomB, which has an N-terminal UvrD-like helicase domain followed by two Cas4-like domains with potent ATP-dependent nuclease activity. We found the regulatory effect of ZomB to be specific for the ply operon, potentially mediated by its high affinity for the BOX repeats encoded therein. Using a murine model of pneumococcal colonisation, we further demonstrate that a ZomB mutant strain colonises both the upper respiratory tract and lungs at higher levels when compared to the wild type strain. While the antibiotic resistance conferring aspects of ICE Sp 23FST81 is often credited with contributing to the success of the S. pneumoniae lineages that acquire it, its ability to control the expression of a major virulence factor implicated in bacterial transmission is also likely to have played an important role.

The etiological agent of African trypanosomiasis, Trypanosoma brucei, has been identified to possess an expanded and diverse group of heat shock proteins, that have been implicated in cytoprotection, differentiation, and subsequently progression and transmission of the disease. Heat shock protein 70 is a highly conserved and ubiquitous molecular chaperone that is important in maintaining protein homeostasis in the cell. Its function is regulated by a wide range of co-chaperones; and inhibition of these functions and interactions with co-chaperones are emerging as potential therapeutic targets for numerous diseases. This study sought to biochemically characterize the cytosolic Hsp70 and Hsp70.4 proteins and to investigate if they form a functional partnership with the Type I J-protein, Tbj2. The cytosolic localisation of the proteins was confirmed by accessing the TrypTag endogenous tagging microscopy database. Expression of TbHsp70 was shown to be heat inducible, whilst TbHsp70.4 was constitutively expressed. The basal ATPase activities of TbHsp70.4 and TbHsp70 were stimulated by Tbj2. It was further determined that Tbj2 forms a functional partnership with TbHsp70 and TbHsp70.4 as the J-protein was shown to stimulate the ability of both proteins to mediate the refolding of chemically denatured β-galactosidase. This study provides further insight into this important class of proteins which may contribute to the development of new therapeutic strategies to combat African Trypanosomiasis.

Abstract African Trypanosomiasis is a neglected tropical disease caused by Trypanosoma brucei ( T. brucei ) and is spread by the tsetse fly in sub-Saharan Africa. The disease is fatal if left untreated and the currently approved drugs for treatment are toxic and difficult to administer. The trypanosome must survive in the insect vector and its mammalian host, and to adapt to these different conditions, the parasite relies on molecular chaperones called heat shock proteins. Heat shock proteins mediate the folding of newly synthesized proteins as well as prevent misfolding of proteins under normal conditions and during stressful conditions. Heat shock protein 90 (Hsp90) is one of the major molecular chaperones of the stress response at the cellular level. It functions with other chaperones and co-chaperones and inhibition of its interactions is being explored as a potential therapeutic target for numerous diseases. This study provides an in-silico overview of Hsp90 and its co-chaperones in both T. brucei brucei and T. brucei gambiense in relation to human and other kinetoplastid parasites. The evolutionary, functional, and structural analyses of Hsp90 were also shown. The updated information on Hsp90 and its co-chaperones from recently published proteomics on T. brucei was examined for the different life cycle stages and subcellular localisations. The results show a difference between T. b. brucei and T. b. gambiense with T. b. brucei encoding 12 putative Hsp90 genes, 10 of which are cytosolic and located on a single chromosome while T. gambiense encodes 5 Hsp90 genes, 3 of which are located in the cytosol. Eight putative co-chaperones were identified in this study, 6 TPR-containing and 2 non-TPR-containing co-chaperones. This study provides an updated context for studying the biology of the African trypanosome and evaluating Hsp90 and its interactions as potential drug targets.