Abstract Mice of the C57BL/6ByJ (B6) strain have higher consumption of, and stronger peripheral neural responses to, sucrose solution than do mice of the 129P3/J (129) strain. To identify quantitative trait loci (QTLs) responsible for this strain difference and evaluate the contribution of peripheral taste responsiveness to individual differences in sucrose intake, we produced an intercross (F 2 ) of 627 mice, measured their sucrose consumption in two-bottle choice tests, recorded the electrophysiological activity of the chorda tympani nerve elicited by sucrose in a subset of F 2 mice, and genotyped the mice with DNA markers distributed in every mouse chromosome. We confirmed a sucrose consumption QTL ( Scon2, or Sac ) on mouse chromosome (Chr) 4, harboring the Tas1r3 gene, which encodes the sweet taste receptor subunit T1R3 and affects both behavioral and neural responses to sucrose. For sucrose consumption, we also detected five new main-effect QTLs Scon6 (Chr2), Scon7 (Chr5), Scon8 (Chr8), Scon3 (Chr9) and a sex-specific QTL Scon9 (Chr15), and an interacting QTL pair Scon4 (Chr1) and Scon3 (Chr9). No additional QTLs for the taste nerve responses to sucrose were detected besides the previously known one on Chr4 ( Scon2) . Identification of the causal genes and variants for these sucrose consumption QTLs may point to novel mechanisms beyond peripheral taste sensitivity that could be harnessed to control obesity and diabetes.

An average mouse in midlife weighs between 25 and 30 g, with about a gram of tissue in the largest adipose depot (gonadal), and the weight of this depot differs between inbred strains. Specifically, C57BL/6ByJ mice have heavier gonadal depots on average than do 129P3/J mice. To understand the genetic contributions to this trait, we mapped several quantitative trait loci (QTLs) for gonadal depot weight in an F2 intercross population. Our goal here was to fine-map one of these QTLs, Adip20 (formerly Adip5), on mouse chromosome 9. To that end, we analyzed the weight of the gonadal adipose depot from newly created congenic strains. Results from the sequential comparison method indicated at least four rather than one QTL; two of the QTLs were less than 0.5 Mb apart, with opposing directions of allelic effect. Different types of evidence (missense and regulatory genetic variation, human adiposity/body mass index orthologues, and differential gene expression) implicated numerous candidate genes from the four QTL regions. These results highlight the value of mouse congenic strains and the value of this sequential method to dissect challenging genetic architecture.

Variation in sucrose intake among inbred mouse strains is due in part to polymorphisms in the gene Tas1r3, which encodes a sweet taste receptor subunit and engenders the Sac locus on distal mChr4. Here, we eliminated variation in this locus to discover influences of additional genetic variations on sucrose intake. We measured voluntary daily sucrose intake in an F2 intercross with the Sac locus fixed and in several other mapping populations: backcross, reciprocal consomic, and single and double congenic strains. The chromosome mapping results implicated Scq2, located on Chr9 between 105.7 and 106.9 Mb (rs33653996 to rs3023231), Scq3 on Chr14 between 9.7 and 33 Mb (rs3689508 to rs3669686), and epistasis of Scq2 with Scq1 on Chr1 (between the centromere and rs13475771). Mice with different combinations of Scq1 and Scq2 genotypes differed more than threefold in daily sucrose intake. This genotype variation was specific to high concentrations of sucrose and did not generalize to low concentrations of sucrose or to other sweeteners. To understand how these genetic variants increase sucrose intake, we measured resting metabolism, glucose and insulin tolerance, and peripheral taste sensitivity. We found that the combinations of Scq1 and Scq2 genotypes influenced thermogenesis and the oxidation of fat and carbohydrate. Results of the glucose, insulin tolerance, and taste tests and gustatory nerve recordings ruled out plasma glucose homoeostasis and, to a lesser extent, peripheral taste sensitivity as major contributors to the differences in voluntary sucrose consumption. Our results provide evidence that non-Sac genetic loci in mice strongly influence sucrose intake and change whole-body fuel oxidation.

Our goal was to fine map a mouse QTL for lean body mass (Burly1) using information from several populations including newly created congenic mice derived from the B6 (host) and 129 (donor) strains. The results from each mapping population were concordant and showed that Burly1 is likely a single QTL in a 0.8-Mb region at 151.9-152.7 Mb (rs33197365 to rs3700604) on mouse chromosome 2. Results from mice of all the mapping populations we studied including intercrossed, backcrossed, consomic, and congenic strains indicate that lean body mass was increased by the B6-derived allele relative to the 129-derived allele. We determined that the congenic region harboring Burly1 contains 26 protein-coding genes, 11 noncoding RNA elements (e.g., lncRNA), and 4 pseudogenes, with 1949 predicted functional variants. The effect of the Burly1 locus on lean body weight was apparent at all ages measured and did not affect food intake or locomotor activity. However, congenic mice with the B6-allele produced more heat per kilogram of lean body weight than did controls, pointing to a genotype effect on lean mass metabolism. These results show the value of integrating information from several mapping populations to refine the map location of body composition QTLs.