Background Gamma band activity has been associated with many sensory and cognitive functions, and is important for cortico-cortical transmission and the integration of information across neural networks. The aims of the present study were to determine if schizophrenia patients have deficits in the generation and maintenance of coherent, synchronized oscillations in response to steady-state stimulation, and to examine the clinical and cognitive correlates of the electroencephalography (EEG) oscillatory dynamics. Methods Schizophrenia patients (n = 100) and nonpsychiatric subjects (n = 80) underwent auditory steady-state event-related potential testing. Click trains varying in rate of stimulation (20, 30, and 40 Hz) were presented; EEG-evoked power and intertrial phase synchronization were obtained in response to each stimulation frequency. Subjects also underwent clinical and neurocognitive assessments. Results Patients had reductions in both evoked power and phase synchronization in response to 30- and 40-Hz stimulation but normal responsivity to 20-Hz stimulation. Maximal deficits were detected in response to 40-Hz stimulation. A modest association of reduced working memory performance and 40-Hz intertrial phase synchronization was present in schizophrenia patients (r = .32, p <.01). Conclusions Schizophrenia patients have frequency-specific deficits in the generation and maintenance of coherent gamma-range oscillations, reflecting a fundamental degradation of basic integrated neural network activity. Gamma band activity has been associated with many sensory and cognitive functions, and is important for cortico-cortical transmission and the integration of information across neural networks. The aims of the present study were to determine if schizophrenia patients have deficits in the generation and maintenance of coherent, synchronized oscillations in response to steady-state stimulation, and to examine the clinical and cognitive correlates of the electroencephalography (EEG) oscillatory dynamics. Schizophrenia patients (n = 100) and nonpsychiatric subjects (n = 80) underwent auditory steady-state event-related potential testing. Click trains varying in rate of stimulation (20, 30, and 40 Hz) were presented; EEG-evoked power and intertrial phase synchronization were obtained in response to each stimulation frequency. Subjects also underwent clinical and neurocognitive assessments. Patients had reductions in both evoked power and phase synchronization in response to 30- and 40-Hz stimulation but normal responsivity to 20-Hz stimulation. Maximal deficits were detected in response to 40-Hz stimulation. A modest association of reduced working memory performance and 40-Hz intertrial phase synchronization was present in schizophrenia patients (r = .32, p <.01). Schizophrenia patients have frequency-specific deficits in the generation and maintenance of coherent gamma-range oscillations, reflecting a fundamental degradation of basic integrated neural network activity.

Patients with schizophrenia exhibit deficits in automatic, preattentive sensorimotor gating (prepulse inhibition [PPI]) of the startle reflex.To assess the relationships between PPI deficits and demographic, clinical, neurocognitive, and functional status in a large cohort of patients with schizophrenia.Cross-sectional comparison of patients with schizophrenia and normal comparison subjects.University-based psychophysiology laboratory.Carefully screened patients with schizophrenia (n = 103) and normal comparison subjects (n = 66).Participants were assessed in structured clinical interviews and tested in measures of acoustic startle PPI and neurocognition. The level of functioning was assessed in patients using validated scales. Analyses first compared all of the patients vs normal comparison subjects. Patients were then divided based on sex, medications, smoking status, and levels of PPI. The associations of PPI to clinical, neurocognitive, and functional variables were assessed using both continuous and categorical analyses.Compared with normal comparison subjects, patients exhibited PPI deficits at 60-millisecond intervals but not at 30- or 120-millisecond intervals. In addition, patients exhibited deficits in neurocognition. Among patients, PPI levels were associated with sex (higher in men than in women), medication status (highest in patients treated with atypical antipsychotics), and smoking (higher in smokers than in nonsmokers). Compared with patients in the highest quartile of PPI, those in the lowest quartile of PPI were significantly more impaired on specific functional measures but did not differ in neurocognitive measures or symptom severity. The relationship between low PPI and functional impairment was most pronounced and orderly in male patients.These findings highlight several important factors (sex, medications, and smoking status) that strongly impact the study and interpretation of PPI deficits in patient populations. These results also support the concept that deficient PPI is associated with impaired functional status in schizophrenia.

Importance

 Neurophysiologic measures of early auditory information processing (EAP) are used as endophenotypes in genomic studies and biomarkers in clinical intervention studies. Research in schizophrenia has established correlations among measures of EAP, cognition, clinical symptoms, and functional outcome. Clarifying these associations by determining the pathways through which deficits in EAP affect functioning would suggest when and where to therapeutically intervene. 

Objectives

 To characterize the pathways from EAP to outcome and to estimate the extent to which enhancement of basic information processing might improve cognition and psychosocial functioning in schizophrenia. 

Design, Setting, and Participants

 Cross-sectional data were analyzed using structural equation modeling to examine the associations among EAP, cognition, negative symptoms, and functional outcome. Participants were recruited from the community at 5 geographically distributed laboratories as part of the Consortium on the Genetics of Schizophrenia 2 from July 1, 2010, through January 31, 2014. This well-characterized cohort of 1415 patients with schizophrenia underwent EAP, cognitive, and thorough clinical and functional assessment. 

Main Outcome and Measures

 Mismatch negativity, P3a, and reorienting negativity were used to measure EAP. Cognition was measured by the Letter Number Span test and scales from the California Verbal Learning Test–Second Edition, the Wechsler Memory Scale–Third Edition, and the Penn Computerized Neurocognitive Battery. Negative symptoms were measured by the Scale for the Assessment of Negative Symptoms. Functional outcome was measured by the Role Functioning Scale. 

Results

 Participants included 1415 unrelated outpatients diagnosed with schizophrenia or schizoaffective disorder (mean [SD] age, 46 [11] years; 979 males [69.2%] and 619 white [43.7%]). Early auditory information processing had a direct effect on cognition (β = 0.37,P < .001), cognition had a direct effect on negative symptoms (β = −0.16,P < .001), and both cognition (β = 0.26,P < .001) and experiential negative symptoms (β = −0.75,P < .001) had direct effects on functional outcome. The indirect effect of EAP on functional outcome was significant as well (β = 0.14,P < .001). Overall, EAP had a fully mediated effect on functional outcome, engaging general rather than modality-specific cognition, with separate pathways that involved or bypassed negative symptoms. 

Conclusions and Relevance

 The data support a model in which EAP deficits lead to poor functional outcome via impaired cognition and increased negative symptoms. Results can be used to help guide mechanistically informed, personalized treatments and support the strategy of using EAP measures as surrogate end points in early-stage procognitive intervention studies.

Abstract Gamma band (40-Hz) activity is associated with many sensory and cognitive functions, and is critical for cortico-cortical transmission and the integration of information across neural networks. The capacity to support gamma band activity can be indexed by the auditory steady-state response (ASSR); schizophrenia patients have selectively reduced synchrony to 40-Hz stimulation. While 40-Hz ASSR is a translatable electroencephalographic biomarker with emerging utility for therapeutic development for neuropsychiatric disorders, the spatiotemporal dynamics underlying the ASSR have not yet been characterized. In this study, a novel Granger causality analysis was applied to assess the propagation of gamma oscillations in response to 40-Hz steady-state stimulation across cortical sources in schizophrenia patients (n=426) and healthy comparison subjects (n=293). Results revealed distinct, hierarchically sequenced temporal and spatial response dynamics underlying gamma synchronization deficits in patients. During the response onset interval, patients exhibited abnormal connectivity of superior temporal and frontal gyri, followed by decreased information flow from superior temporal to middle cingulate gyrus. In the later (300–500 ms) interval of the ASSR response, patients showed significantly increased connectivity from superior temporal to middle frontal gyrus followed by broad failures to engage multiple prefrontal brain regions. In conclusion, these findings reveal the rapid disorganization of neural circuit functioning in response to simple gamma-frequency stimulation in schizophrenia patients. Deficits in the generation and maintenance of gamma-band oscillations in schizophrenia reflect a fundamental connectivity abnormality across a distributed network of temporo-frontal networks.

Abstract The bench-to-bedside development of pro-cognitive therapeutics for psychiatric disorders has been mired by translational failures. This is in part due to the absence of pharmacologically-sensitive cognitive biomarkers common to humans and rodents. Here, we describe a cross-species translational marker of reward processing that is sensitive to the dopamine agonist, d-amphetamine. Motivated by human electroencephalographic (EEG) findings, we recently reported that frontal midline delta-band power is also an electrophysiological biomarker of reward surprise in mice. In the current series of experiments, we determined the impact of parametric doses of d-amphetamine on this reward-related EEG response from humans (n=23) and mice (n=28) performing a probabilistic learning task. In humans, d-amphetamine (placebo, 10 mg, 20 mg) boosted the Reward Positivity event-related potential (ERP) component as well as the spectral delta-band representations of this signal. In mice, d-amphetamine (placebo, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg) boosted both reward and punishment ERP features, yet there was no modulation of spectral activities. In sum, the present results confirm the role of dopamine in the generation of the Reward Positivity in humans, and paves the way towards a pharmacologically valid biomarker of reward sensitivity across species.