Background Excess body-mass index (BMI) has been associated with adverse outcomes in prostate cancer, and hyperinsulinaemia is a candidate mediator, but prospective data are sparse. We assessed the effect of prediagnostic BMI and plasma C-peptide concentration (reflecting insulin secretion) on prostate cancer-specific mortality after diagnosis. Methods This study involved men diagnosed with prostate cancer during the 24 years of follow-up in the Physicians' Health Study. BMI measurements were available at baseline in 1982 and eight years later in 1990 for 2546 men who developed prostate cancer. Baseline C-peptide concentration was available in 827 men. We used Cox proportional hazards regression models controlling for age, smoking, time between BMI measurement and prostate cancer diagnosis, and competing causes of death to assess the risk of prostate cancer-specific mortality according to BMI and C-peptide concentration. Findings Of the 2546 men diagnosed with prostate cancer during the follow-up period, 989 (38·8%) were overweight (BMI 25·0–29·9 kg/m2) and 87 (3·4%) were obese (BMI ≥30 kg/m2). 281 men (11%) died from prostate cancer during this follow-up period. Compared with men of a healthy weight (BMI <25 kg/m2) at baseline, overweight men and obese men had a significantly higher risk of prostate cancer mortality (proportional hazard ratio [HR] 1·47 [95% CI 1·16–1·88] for overweight men and 2·66 [1·62–4·39] for obese men; ptrend<0·0001). The trend remained significant after controlling for clinical stage and Gleason grade and was stronger for prostate cancer diagnosed during the PSA screening era (1991–2007) compared with during the pre-PSA screening era (1982–1990) or when using BMI measurements obtained in 1990 compared with those obtained in 1982. Of the 827 men with data available for baseline C-peptide concentration, 117 (14%) died from prostate cancer. Men with C-peptide concentrations in the highest quartile (high) versus the lowest quartile (low) had a higher risk of prostate cancer mortality (HR 2·38 [95% CI 1·31–4·30]; ptrend=0·008). Compared with men with a BMI less than 25 kg/m2 and low C-peptide concentrations, those with a BMI of 25 kg/m2 or more and high C-peptide concentrations had a four-times higher risk of mortality (4·12 [1·97–8·61]; pinteraction=0·001) independent of clinical predictors. Interpretation Excess bodyweight and a high plasma concentration of C-peptide both predispose men with a subsequent diagnosis of prostate cancer to an increased likelihood of dying of their disease. Patients with both factors have the worst outcome. Further studies are now needed to confirm these findings. Funding The National Institutes of Health research grants CA42182, CA90598, CA58684, CA34944, CA40360, HL26490, HL34595, the National Cancer Institute of Canada, and the Prostate Cancer Foundation, Santa Monica, CA, USA.

The response to treatment for asthma is characterized by wide interindividual variability, with a significant number of patients who have no response. We hypothesized that a genomewide association study would reveal novel pharmacogenetic determinants of the response to inhaled glucocorticoids.

The impact of cigarette smoking can persist for extended periods following smoking cessation and may involve epigenetic reprogramming. Changes in DNA methylation associated with smoking may help to identify molecular pathways that contribute to the latency between exposure and disease onset. Cross-sectional cohort data from subjects in the International COPD Genetics Network (n = 1085) and the Boston Early-Onset COPD study (n = 369) were analyzed as the discovery and replication cohorts, respectively. Genome-wide methylation data on 27 578 CpG sites in 14 475 genes were obtained on DNA from peripheral blood leukocytes using the Illumina HumanMethylation27K Beadchip in both cohorts. We identified 15 sites significantly associated with current smoking, 2 sites associated with cumulative smoke exposure, and, within the subset of former smokers, 3 sites associated with time since quitting cigarettes. Two loci, factor II receptor-like 3 (F2RL3) and G-protein-coupled receptor 15 (GPR15), were significantly associated in all three analyses and were validated by pyrosequencing. These findings (i) identify a novel locus (GPR15) associated with cigarette smoking and (ii) suggest the existence of dynamic, site-specific methylation changes in response to smoking which may contribute to the extended risks associated with cigarette smoking that persist after cessation.

Ovarian cancer is asymptomatic in the early stages and most patients present with advanced levels of disease. The lack of cost-effective methods that can achieve frequent, simple and non-invasive testing hinders early detection and causes high mortality in ovarian cancer patients. Here, we report a simple and inexpensive microchip ELISA-based detection module that employs a portable detection system, i.e., a cell phone/charge-coupled device (CCD) to quantify an ovarian cancer biomarker, HE4, in urine. Integration of a mobile application with a cell phone enabled immediate processing of microchip ELISA results, which eliminated the need for a bulky, expensive spectrophotometer. The HE4 level detected by a cell phone or a lensless CCD system was significantly elevated in urine samples from cancer patients (n = 19) than healthy controls (n = 20) (p < 0.001). Receiver operating characteristic (ROC) analyses showed that the microchip ELISA coupled with a cell phone running an automated analysis mobile application had a sensitivity of 89.5% at a specificity of 90%. Under the same specificity, the microchip ELISA coupled with a CCD had a sensitivity of 84.2%. In conclusion, integration of microchip ELISA with cell phone/CCD-based colorimetric measurement technology can be used to detect HE4 biomarker at the point-of-care (POC), paving the way to create bedside technologies for diagnostics and treatment monitoring.

Recent advances in genetics have spurred rapid progress towards the systematic identification of genes involved in complex diseases. Still, the detailed understanding of the molecular and physiological mechanisms through which these genes affect disease phenotypes remains a major challenge. Here, we identify the asthma disease module, i.e. the local neighborhood of the interactome whose perturbation is associated with asthma, and validate it for functional and pathophysiological relevance, using both computational and experimental approaches. We find that the asthma disease module is enriched with modest GWAS P-values against the background of random variation, and with differentially expressed genes from normal and asthmatic fibroblast cells treated with an asthma-specific drug. The asthma module also contains immune response mechanisms that are shared with other immune-related disease modules. Further, using diverse omics (genomics, gene-expression, drug response) data, we identify the GAB1 signaling pathway as an important novel modulator in asthma. The wiring diagram of the uncovered asthma module suggests a relatively close link between GAB1 and glucocorticoids (GCs), which we experimentally validate, observing an increase in the level of GAB1 after GC treatment in BEAS-2B bronchial epithelial cells. The siRNA knockdown of GAB1 in the BEAS-2B cell line resulted in a decrease in the NFkB level, suggesting a novel regulatory path of the pro-inflammatory factor NFkB by GAB1 in asthma.

Abstract Summary Genome-wide association studies (GWAS) have revealed thousands of genetic loci for common diseases. One of the main challenges in the post-GWAS era is to understand the causality of the genetic variants. Expression quantitative trait locus (eQTL) analysis has been proven to be an effective way to address this question by examining the relationship between gene expression and genetic variation in a sufficiently powered cohort. However, it is often tricky to determine the sample size at which a variant with a specific allele frequency will be detected to associate with gene expression with sufficient power. This is particularly demanding with single-cell RNAseq studies. Therefore, a user-friendly tool to perform power analysis for eQTL at both bulk tissue and single-cell level will be critical. Here, we presented an R package called powerEQTL with flexible functions to calculate power, minimal sample size, or detectable minor allele frequency in both bulk tissue and single-cell eQTL analysis. A user-friendly, program-free web application is also provided, allowing customers to calculate and visualize the parameters interactively. Availability and implementation The powerEQTL R package source code and online tutorial are freely available at CRAN: https://cran.r-project.org/web/packages/powerEQTL/ . The R shiny application is publicly hosted at https://bwhbioinfo.shinyapps.io/powerEQTL/ . Contact Xianjun Dong ( xdong@rics.bwh.harvard.edu ), Weiliang Qiu ( weiliang.qiu@sanofi.com ) Supplementary information Supplementary data are available at Bioinformatics online.

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) represents the most frequent of all oral neoplasms in the world. Genetics plays an important role in the etiopathogenesis of OSCC. However, the investigation of the molecular mechanism of OSCC is still incomplete. In this article, we introduced a new approach to detect OSCC-associated genes, in which we not only compare mean difference, but also variance difference between cases and controls. Based on two OSCC datasets from Gene Expression Omnibus, we identified 456 differentially variable (DV) gene probes, in addition to 2,375 differentially expressed (DE) gene probes. There are 2,193 DE-only probes, 274 DV-only probes, and 182 DE-and-DV probes. DAVID functional analysis showed that genes corresponding to DE-only, DV-only, and DE-and-DV probes were enriched in different KEGG pathways, indicating they play different roles in OSCC. This new approach can be used to investigate the genetic risk factors for other complex human diseases.

Abstract Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare progressive disease, characterized by mutations in the tuberous sclerosis complex genes ( Tsc1 or Tsc2 ), and hyperactivation of mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). The effectiveness of mTORC1 inhibitors is limited by their lack of cytotoxic effects. Here, we report that E26 transformation specific (ETS) Variant Transcription Factor 2 (ETV2) is a critical regulator of Tsc2-deficient cell survival. Nuclear localization of ETV2 in Tsc2-deficient cells is mTORC1-independent and is enhanced by spleen tyrosine kinase (Syk) inhibition. In the nucleus, ETV2 transcriptionally regulates poly(ADP-ribose) polymerase 1 binding protein (PARPBP), a coregulator of transcription, mRNA and protein expression. Silencing of ETV2 or PARPBP in Tsc2-deficient cells induced ER-stress and increased cell death in vitro and in vivo . We also found ETV2 expression in human cells with loss of heterozygosity for TSC2 lending support to the translational relevance of our findings. In conclusion, we report a novel signaling axis unique to Syk-inhibition is mTORC1-independent and promotes a cytocidal response in Tsc2-deficient cells, and therefore, maybe a potential alternative therapeutic target in LAM.

Dose-response relationships are important in assessing the efficacy and potency of compounds, which can usually be characterized by a 4-parameter logistic (4-PL) model estimating EC50, slope factor, lower asymptote, and upper asymptote. EC50, the concentration of a compound that induces a response halfway between the baseline and maximum, is a key quantity to evaluate compound potency. For multi-donor dose-response data, it is often of interest to estimate the overall EC50 (i.e. the average EC50 of the population of donors) and its 95% confidence interval (CI). A few multi-donor EC50 estimation methods have been proposed in the literature. Jiang and Kopp-Schneider (2014) systematically compared the meta-analysis approach and the nonlinear mixed-effects approach and concluded that the meta-analysis approach is simple and robust to summarize EC50 estimates from multiple experiments, especially suited in the case of a small number of experiments, while the nonlinear mixed-effects approach has the issue of convergence failures probably due to overparameterization. In this article, we propose a modification of the nonlinear mixed-effects approach by using the stochastic approximation expectation-maximization (SAEM) algorithm to estimate model parameters and using multiple starting points to search for globally optimal values, which can substantially alleviate the issue of convergence failures even for small number of donors (e.g.

ABSTRACT The causes of many complex human diseases are still largely unknown. Genetics plays an important role in uncovering the molecular mechanisms of complex human diseases. A key step to characterize the genetics of a complex human disease is to unbiasedly identify disease-associated gene transcripts in whole-genome scale. Confounding factors could cause false positives. Paired design, such as measuring gene expression before and after treatment for the same subject, can reduce the effect of known confounding factors. Model-based clustering, such as mixtures of Bayesian hierarchical models, has been proposed to detect gene transcripts differentially expressed between paired samples. However, not all known confounding factors can be controlled in a paired/match design. To the best of our knowledge, no clustering methods have the capacity to adjust for the effects of covariates yet. In this article, we proposed a novel mixture of Bayesian hierarchical models with covariate adjustment in identifying differentially expressed transcripts using high-throughput whole-genome data from paired design. Both simulation study and real data analysis show the good performance of the proposed method