The reciprocal coordination between cholesterol absorption in the intestine and de novo cholesterol synthesis in the liver is essential for maintaining cholesterol homeostasis, yet the mechanisms governing the opposing regulation of these processes remain poorly understood. Here, we identify a hormone, Cholesin, which is capable of inhibiting cholesterol synthesis in the liver, leading to a reduction in circulating cholesterol levels. Cholesin is encoded by a gene with a previously unknown function (C7orf50 in humans; 3110082I17Rik in mice). It is secreted from the intestine in response to cholesterol absorption and binds to GPR146, an orphan G-protein-coupled receptor, exerting antagonistic downstream effects by inhibiting PKA signaling and thereby suppressing SREBP2-controlled cholesterol synthesis in the liver. Therefore, our results demonstrate that the Cholesin-GPR146 axis mediates the inhibitory effect of intestinal cholesterol absorption on hepatic cholesterol synthesis. This discovered hormone, Cholesin, holds promise as an effective agent in combating hypercholesterolemia and atherosclerosis.

Abstract Arsenic stress causes rapid transcriptional responses in plants. However, transcriptional regulators of arsenic-induced gene expression in plants remain less well known. To date, forward genetic screens have proven limited for dissecting arsenic response mechanisms. We hypothesized that this may be due to the extensive genetic redundancy present in plant genomes. To overcome this limitation, we pursued a forward genetics screen for arsenite tolerance using a randomized library of plants expressing >2,000 artificial microRNAs (amiRNAs). This library was designed to knock-down diverse combinations of homologous gene family members within sub-clades of transcription factor and transporter gene families. We identified six transformant lines showing an altered response to arsenite in root growth assays. Further characterization of an amiRNA line targeting closely homologous CBF and ERF transcription factors show that the CBF1,2 and 3 transcription factors negatively regulate arsenite sensitivity. Furthermore, the ERF34 and ERF35 transcription factors are required for cadmium resistance. Generation of CRISPR lines, higher-order T-DNA mutants, and gene expression analyses, further support our findings. These ERF transcription factors differentially regulate arsenite sensitivity and cadmium tolerance.

Gut microbiome are studied primarily using fecal samples in humans and we gained vital knowledge of compositional and functional capacities of gastro-intestinal microbial communities. Yet, fecal materials limit our ability to investigate microbial dynamics in different locations along GI-tract (in situ), nor in finer temporal scales as they are infrequent. With a technology developed originally for fecal material transplantation, colonic transendoscopic enteral tubing, we were able to sample ileocecal microbiome twice daily, and carried out metagenomic as well as metatranscriptomic analyses. Ileocecal and fecal microbiome are similar in metagenomic profiling, yet their active genes (in metatranscriptomes) are highly distinct. Both were perturbed after laxatives and then became more similar to microbiome prior to treatment, demonstrating resilience as an innate property of gut microbiome. Ileocecal microbiome transcriptomes sampled during day and night revealed diurnal rhythmes exist in certain bacterial species and functional pathways, in particular those related to short-chain fatty acid production. Lastly, metabolomic analysis in fecal and urine samples mirrored the perturbance and recovery in gut microbiome, indicating crucial contribution of gut microbiome to many of the key metabolites involved in host health. Our study provides interesting novel insights into human gut microbiome, and demonstrates the inner resilience, diurnal rhythmes and potential consequences to the host.