Abstract Tau proteins aggregate into filaments in brain cells in Alzheimer’s disease and related disorders referred to as tauopathies. Here, we used fragments of camelid heavy-chain-only antibodies (VHHs or single domain antibody fragments) targeting Tau as immuno-modulators of its pathologic seeding. A VHH issued from the screen against Tau of a synthetic phage-display library of humanized VHHs was selected for its capacity to bind Tau microtubule-binding domain, composing the core of Tau fibrils. This lead VHH was optimized to improve its biochemical properties and to act in the intracellular compartment, resulting in VHH Z70. VHH Z70 was more efficient than the lead to inhibit in vitro Tau aggregation in heparin-induced assays. Expression of VHH Z70 in a cellular model of Tau seeding also decreased the fluorescence-reported aggregation. Finally, intracellular expression of VHH Z70 in the brain of an established tauopathy mouse seeding model demonstrated its capacity to mitigate accumulation of pathological Tau. VHH Z70, by targeting Tau inside brain neurons, where most of the pathological Tau resides, provides a new tool to explore the optimal strategies of immunotherapy in tauopathies.

Abstract Heart failure, mostly associated with cardiac hypertrophy, is still a major cause of illness and death. Oxidative stress causes contractile failure and the accumulation of reactive oxygen species leads to mitochondrial dysfunction, associated with aging and heart failure, suggesting that mitochondria-targeted therapies could be effective in this context. The purpose of this work was to characterize how mitochondrial oxidative stress is involved in cardiac hypertrophy development and to determine if mitochondria-targeted therapies could improve cardiac phenotypes. We used neonatal and adult rat cardiomyocytes (NCMs and ACMs) hypertrophied by isoproterenol (Iso) to induce an increase of mitochondrial superoxide anion. Superoxide dismutase 2 activity and mitochondrial biogenesis were significantly decreased after 24h of Iso treatment. To counteract the mitochondrial oxidative stress induced by hypertrophy, we evaluated the impact of two different anti-oxidants, mitoquinone (MitoQ) and EUK 134. Both significantly decreased mitochondrial superoxide anion and hypertrophy in hypertrophied NCMs and ACMs. Conversely to EUK 134 which preserved cell functions, MitoQ impaired mitochondrial function by decreasing maximal mitochondrial respiration, mitochondrial membrane potential and mitophagy (particularly Parkin expression) and altering mitochondrial structure. The same decrease of Parkin was found in human cardiomyocytes but not in fibroblasts suggesting a cell specificity deleterious effect of MitoQ. Our data showed the importance of mitochondrial oxidative stress in the development of cardiomyocyte hypertrophy. Interestingly, we observed that targeting mitochondria by an anti-oxidant (MitoQ) impaired metabolism specifically in cardiomyocytes. Conversely, the SOD mimic (EUK 134) decreased both oxidative stress and cardiomyocyte hypertrophy and restored impaired cardiomyocyte metabolism and mitochondrial biogenesis.