Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
KK
Keiko Kono
Author with expertise in Cellular Senescence and Aging-Related Diseases
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(80% Open Access)
Cited by:
1,329
h-index:
13
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein aP2

Masato Furuhashi et al.Jun 1, 2007
Adipocyte fatty-acid-binding protein, aP2 (FABP4) is expressed in adipocytes and macrophages, and integrates inflammatory and metabolic responses. Studies in aP2-deficient mice have shown that this lipid chaperone has a significant role in several aspects of metabolic syndrome, including type 2 diabetes and atherosclerosis. Here we demonstrate that an orally active small-molecule inhibitor of aP2 is an effective therapeutic agent against severe atherosclerosis and type 2 diabetes in mouse models. In macrophage and adipocyte cell lines with or without aP2, we also show the target specificity of this chemical intervention and its mechanisms of action on metabolic and inflammatory pathways. Our findings demonstrate that targeting aP2 with small-molecule inhibitors is possible and can lead to a new class of powerful therapeutic agents to prevent and treat metabolic diseases such as type 2 diabetes and atherosclerosis. Lipid chaperones (also known as fatty acid binding proteins) are important links between metabolic and inflammatory responses. In particular, genetic loss of function of the fatty acid binding protein aP2 is known to protect mice against many components of metabolic syndrome. New work raises the possibility that such binding proteins are potential therapeutic targets. Oral application of the aP2 inhibitor BMS309403 prevented both atherosclerosis and diabetes in a series of mouse models. aP2 function in humans is similar to that in mice, suggesting that chemical blockade of aP2 might be effective against diabetes and cardiovascular disease. It is shown that a small molecule inhibitor can successfully target the adipocyte/macrophage fatty acid-binding protein aP2, and that oral administration of the inhibitor can result in metabolic improvement and decreased atherosclerosis and insulin resistance in mice.
0

Molecular Cloning and Functional Characterization of a Novel Mammalian Sphingosine Kinase Type 2 Isoform

Hong Liu et al.Jun 1, 2000
Sphingosine-1-phosphate (SPP) has diverse biological functions acting inside cells as a second messenger to regulate proliferation and survival, and extracellularly, as a ligand for G protein-coupled receptors of the endothelial differentiation gene-1 subfamily. Based on sequence homology to murine and human sphingosine kinase-1 (SPHK1), which we recently cloned (Kohama, T., Oliver, A., Edsall, L., Nagiec, M. M., Dickson, R., and Spiegel, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 23722–23728), we have now cloned a second type of mouse and human sphingosine kinase (mSPHK2 and hSPHK2). mSPHK2 and hSPHK2 encode proteins of 617 and 618 amino acids, respectively, both much larger than SPHK1, and though diverging considerably, both contain the conserved domains found in all SPHK1s. Northern blot analysis revealed that SPHK2 mRNA expression had a strikingly different tissue distribution from that of SPHK1 and appeared later in embryonic development. Expression of SPHK2 in HEK 293 cells resulted in elevated SPP levels. d-erythro-dihydrosphingosine was a better substrate than d-erythro-sphingosine for SPHK2. Surprisingly, d,l-threo-dihydrosphingosine was also phosphorylated by SPHK2. In contrast to the inhibitory effects on SPHK1, high salt concentrations markedly stimulated SPHK2. Triton X-100 inhibited SPHK2 and stimulated SPHK1, whereas phosphatidylserine stimulated both type 1 and type 2 SPHK. Thus, SPHK2 is another member of a growing class of sphingolipid kinases that may have novel functions.
1

Plasma membrane damage limits replicative lifespan in yeast and induces premature senescence in human fibroblasts

Kojiro Suda et al.Mar 27, 2021
Abstract Plasma membrane damage (PMD) occurs in all cell types due to environmental perturbation and cell-autonomous activities. However, cellular outcomes of PMD remain largely unknown except for recovery or death. Here, using budding yeast and normal human fibroblasts, we show that cellular senescence, irreversible cell cycle arrest contributing to organismal aging, is the long-term outcome of PMD. To identify the genes essential for PMD response, we developed a simple PMD-damaging assay using a detergent and performed a systematic yeast genome-wide screen. The screen identified 48 genes. The top hits in the screen are the endosomal sorting complexes required for transport (ESCRT) genes, encoding the well-described plasma membrane repair proteins in eukaryotes. Unexpectedly, the replicative lifespan regulator genes are enriched in our 48 hits. This finding suggests a close genetic association between the PMD response and the replicative lifespan regulations. Indeed, we show that PMD limits the replicative lifespan in budding yeast; the ESCRT activator AAA-ATPase VPS4 -overexpression extends it. These results suggest that PMD limits replicative lifespan in budding yeast. Moreover, in normal human fibroblasts, we find that PMD induces premature senescence via the Ca 2+ -p53 axis but not the major senescence pathway, ATM/ATR pathway. Consistent with the results in yeast, transient overexpression of ESCRT-III, CHMP4B, suppressed the PMD-dependent senescence in normal human fibroblasts. Our study proposes that PMD limits cellular lifespan in two different eukaryotic cell types and highlights an underappreciated but ubiquitous senescent cell subtype, namely PMD-dependent senescent cells.
1
Citation1
0
Save
7

Time-resolved transcriptomic profiling of senescence-associated secretory phenotype (SASP) in multiple senescent cell subtypes

Nurhanani Razali et al.Jun 30, 2022
ABSTRACT Cellular senescence, irreversible cell cycle arrest, is induced by various triggers including telomere shortening, oncogene activation, and DNA damage. Senescent cells exhibit the senescence-associated secretory phenotype (SASP), a pathological feature that contributes to organismal aging. We previously showed that transient plasma membrane damage (PMD) induces a novel subtype of cellular senescence (PMDS) accompanied by SASP, but the overall expression profiles of SASP during PMDS induction was unknown. Here, using mRNA-seq, qPCR, and bioinformatics, we revealed the time-resolved SASP transcriptomic profile in PMDS in comparison with calcium influx-induced senescence, DNA damage response-induced senescence, and replicative senescence. Although the expression of SASP factors was postulated to increase steadily during senescence, we counterintuitively found that the variety of SASP peaks in early PMDS. The pathway comparison analyses and Ingenuity Pathway Analysis suggest that, in early PMDS, wound-healing SASP factors, namely Il-6 , Mmp1 , and Mmp3, inhibit the GPVI collagen signaling pathway, which in turn further upregulates the same SASP factors, forming a feedback loop. At late senescence, common SASP factors including Il-6 and Ccl 2 are upregulated in all senescent cell subtypes. Thus, SASP is diverse at early senescence and becomes relatively uniform at late senescence. Diverse SASP may contribute to senescent cell subtype-specific paracrine/autocrine functions in vivo.