Abstract Memory T cells exhibit considerable diversity that determines their ability to be protective and their durability. Here, we examined whether changes in T cell heterogeneity contribute to the age-associated failure of immune memory. By screening for age-dependent T cell surface markers, we have identified CD4 and CD8 memory T cell subsets that are unrelated to previously defined subsets of central and effector memory cells. Memory T cells expressing the ecto-5’-nucleotidase CD73 constitute a functionally distinct subset of memory T cells that declines with age. They exhibit many features favorable for immune protection, including longevity and polyfunctionality. They have a low turnover, but are poised to display effector functions and to develop into cells resembling tissue-resident memory T cells (T RM ). Upstream regulators of differential chromatin accessibility and transcriptomes include transcription factors that are characteristic for conferring these superior memory features as well as facilitating CD73 expression. CD73 is not just a surrogate marker of these regulatory networks but is directly involved in T cell survival and T RM differentiation Interventions preventing the decline of this T cell subset or increasing CD73 expression have the potential to improve immune memory in older adults.

Abstract Small cell lung cancer (SCLC) is a recalcitrant cancer featured with high metastasis. However, the exact cell type contributing to metastasis remains elusive. Using Rb1 L/L /Trp53 L/L mouse model, we identify the NCAM hi CD44 lo/− subpopulation as SCLC metastasizing cell (SMC), which is progressively transitioned from non-metastasizing NCAM lo CD44 hi cell (Non-SMC). Integrative chromatin accessibility and gene expression profiling studies reveal an important role of SWI/SNF complex, and knockout of its central component, Brg1 , significantly inhibits such phenotypic transition and metastasis. Mechanistically, TAZ is silenced by SWI/SNF complex during SCLC malignant progression, and its knockdown promotes SMC transition and metastasis. Importantly, ectopic TAZ expression reversely drives SMC-to-Non-SMC transition and alleviates metastasis. Single-cell RNA-sequencing analyses identify SMC as the dominant subpopulation in human SCLC metastasis, and immunostaining data show a positive correlation between TAZ and patient prognosis. These data uncover high SCLC plasticity and identify TAZ as key molecular switch in orchestrating SCLC phenotypic transition and metastasis.