Muscular dystrophies with reduced glycosylation of α-dystroglycan (α-DG), commonly referred to as dystroglycanopathies, are a heterogeneous group of autosomal recessive conditions which include a wide spectrum of clinical severity. Reported phenotypes range from severe congenital onset Walker–Warburg syndrome (WWS) with severe structural brain and eye involvement, to relatively mild adult onset limb girdle muscular dystrophy (LGMD). Specific clinical syndromes were originally described in association with mutations in any one of six demonstrated or putative glycosyltransferases. Work performed on patients with mutations in the FKRP gene has identified that the spectrum of phenotypes due to mutations in this gene is much wider than originally assumed. To further define the mutation frequency and phenotypes associated with mutations in the other five genes, we studied a large cohort of patients with evidence of a dystroglycanopathy. Exclusion of mutations in FKRP was a prerequisite for participation in this study. Ninety-two probands were screened for mutations in POMT1, POMT2, POMGnT1, fukutin and LARGE. Homozygous and compound heterozygous mutations were detected in a total of 31 probands (34 individuals from 31 families); 37 different mutations were identified, of which 32 were novel. Mutations in POMT2 were the most prevalent in our cohort with nine cases, followed by POMT1 with eight cases, POMGnT1 with seven cases, fukutin with six cases and LARGE with only a single case. All patients with POMT1 and POMT2 mutations had evidence of either structural or functional central nervous system involvement including four patients with mental retardation and a LGMD phenotype. In contrast mutations in fukutin and POMGnT1 were detected in four patients with LGMD and no evidence of brain involvement. The majority of patients (six out of nine) with mutations in POMT2 had a Muscle–Eye–Brain (MEB)-like condition. In addition we identified a mutation in the gene LARGE in a patient with WWS. Our data expands the clinical phenotypes associated with POMT1, POMT2, POMGnT1, fukutin and LARGE mutations. Mutations in these five glycosyltransferase genes were detected in 34% of patients indicating that, after the exclusion of FKRP, the majority of patients with a dystroglycanopathy harbour mutations in novel genes.

Dystrophinopathy is a rare, severe muscle disorder, and nonsense mutations are found in 13% of cases. Ataluren was developed to enable ribosomal readthrough of premature stop codons in nonsense mutation (nm) genetic disorders.

Exercise interventions are often incompletely described in reports of clinical trials, hampering evaluation of results and replication and implementation into practice.The aim of this study was to develop a standardized method for reporting exercise programs in clinical trials: the Consensus on Exercise Reporting Template (CERT).Using the EQUATOR Network's methodological framework, 137 exercise experts were invited to participate in a Delphi consensus study. A list of 41 items was identified from a meta-epidemiologic study of 73 systematic reviews of exercise. For each item, participants indicated agreement on an 11-point rating scale. Consensus for item inclusion was defined a priori as greater than 70% agreement of respondents rating an item 7 or above. Three sequential rounds of anonymous online questionnaires and a Delphi workshop were used.There were 57 (response rate=42%), 54 (response rate=95%), and 49 (response rate=91%) respondents to rounds 1 through 3, respectively, from 11 countries and a range of disciplines. In round 1, 2 items were excluded; 24 items reached consensus for inclusion (8 items accepted in original format), and 16 items were revised in response to participant suggestions. Of 14 items in round 2, 3 were excluded, 11 reached consensus for inclusion (4 items accepted in original format), and 7 were reworded. Sixteen items were included in round 3, and all items reached greater than 70% consensus for inclusion.The views of included Delphi panelists may differ from those of experts who declined participation and may not fully represent the views of all exercise experts.The CERT, a 16-item checklist developed by an international panel of exercise experts, is designed to improve the reporting of exercise programs in all evaluative study designs and contains 7 categories: materials, provider, delivery, location, dosage, tailoring, and compliance. The CERT will encourage transparency, improve trial interpretation and replication, and facilitate implementation of effective exercise interventions into practice.

The U.K. 100,000 Genomes Project is in the process of investigating the role of genome sequencing in patients with undiagnosed rare diseases after usual care and the alignment of this research with health care implementation in the U.K. National Health Service. Other parts of this project focus on patients with cancer and infection.

To assess the current use of glucocorticoids (GCs) in Duchenne muscular dystrophy in the UK, and compare the benefits and the adverse events of daily versus intermittent prednisolone regimens.A prospective longitudinal observational study across 17 neuromuscular centres in the UK of 360 boys aged 3-15 years with confirmed Duchenne muscular dystrophy who were treated with daily or intermittent (10 days on/10 days off) prednisolone for a mean duration of treatment of 4 years.The median loss of ambulation was 12 years in intermittent and 14.5 years in daily treatment; the HR for intermittent treatment was 1.57 (95% CI 0.87 to 2.82). A fitted multilevel model comparing the intermittent and daily regiments for the NorthStar Ambulatory Assessment demonstrated a divergence after 7 years of age, with boys on an intermittent regimen declining faster (p<0.001). Moderate to severe side effects were more commonly reported and observed in the daily regimen, including Cushingoid features, adverse behavioural events and hypertension. Body mass index mean z score was higher in the daily regimen (1.99, 95% CI 1.79 to 2.19) than in the intermittent regimen (1.51, 95% CI 1.27 to 1.75). Height restriction was more severe in the daily regimen (mean z score -1.77, 95% CI -1.79 to -2.19) than in the intermittent regimen (mean z score -0.70, 95% CI -0.90 to -0.49).Our study provides a framework for providing information to patients with Duchenne muscular dystrophy and their families when introducing GC therapy. The study also highlights the importance of collecting longitudinal natural history data on patients treated according to standardised protocols, and clearly identifies the benefits and the side-effect profile of two treatment regimens, which will help with informed choices and implementation of targeted surveillance.

Congenital muscular dystrophies with hypoglycosylation of α-dystroglycan (α-DG) are a heterogeneous group of disorders often associated with brain and eye defects in addition to muscular dystrophy. Causative variants in 14 genes thought to be involved in the glycosylation of α-DG have been identified thus far. Allelic mutations in these genes might also cause milder limb-girdle muscular dystrophy phenotypes. Using a combination of exome and Sanger sequencing in eight unrelated individuals, we present evidence that mutations in guanosine diphosphate mannose (GDP-mannose) pyrophosphorylase B (GMPPB) can result in muscular dystrophy variants with hypoglycosylated α-DG. GMPPB catalyzes the formation of GDP-mannose from GTP and mannose-1-phosphate. GDP-mannose is required for O-mannosylation of proteins, including α-DG, and it is the substrate of cytosolic mannosyltransferases. We found reduced α-DG glycosylation in the muscle biopsies of affected individuals and in available fibroblasts. Overexpression of wild-type GMPPB in fibroblasts from an affected individual partially restored glycosylation of α-DG. Whereas wild-type GMPPB localized to the cytoplasm, five of the identified missense mutations caused formation of aggregates in the cytoplasm or near membrane protrusions. Additionally, knockdown of the GMPPB ortholog in zebrafish caused structural muscle defects with decreased motility, eye abnormalities, and reduced glycosylation of α-DG. Together, these data indicate that GMPPB mutations are responsible for congenital and limb-girdle muscular dystrophies with hypoglycosylation of α-DG. Congenital muscular dystrophies with hypoglycosylation of α-dystroglycan (α-DG) are a heterogeneous group of disorders often associated with brain and eye defects in addition to muscular dystrophy. Causative variants in 14 genes thought to be involved in the glycosylation of α-DG have been identified thus far. Allelic mutations in these genes might also cause milder limb-girdle muscular dystrophy phenotypes. Using a combination of exome and Sanger sequencing in eight unrelated individuals, we present evidence that mutations in guanosine diphosphate mannose (GDP-mannose) pyrophosphorylase B (GMPPB) can result in muscular dystrophy variants with hypoglycosylated α-DG. GMPPB catalyzes the formation of GDP-mannose from GTP and mannose-1-phosphate. GDP-mannose is required for O-mannosylation of proteins, including α-DG, and it is the substrate of cytosolic mannosyltransferases. We found reduced α-DG glycosylation in the muscle biopsies of affected individuals and in available fibroblasts. Overexpression of wild-type GMPPB in fibroblasts from an affected individual partially restored glycosylation of α-DG. Whereas wild-type GMPPB localized to the cytoplasm, five of the identified missense mutations caused formation of aggregates in the cytoplasm or near membrane protrusions. Additionally, knockdown of the GMPPB ortholog in zebrafish caused structural muscle defects with decreased motility, eye abnormalities, and reduced glycosylation of α-DG. Together, these data indicate that GMPPB mutations are responsible for congenital and limb-girdle muscular dystrophies with hypoglycosylation of α-DG.

Abstract Oculopharyngodistal myopathy (OPDM) is an inherited myopathy manifesting with ptosis, dysphagia and distal weakness. Pathologically it is characterised by rimmed vacuoles and intranuclear inclusions on muscle biopsy. In recent years CGG • CCG repeat expansion in four different genes were identified in OPDM individuals in Asian populations. None of these have been found in affected individuals of non-Asian ancestry. In this study we describe the identification of CCG expansions in ABCD3 , ranging from 118 to 694 repeats, in 35 affected individuals across eight unrelated OPDM families of European ancestry. ABCD3 transcript appears upregulated in fibroblasts and skeletal muscle from OPDM individuals, suggesting a potential role of over-expression of CCG repeat containing ABCD3 transcript in progressive skeletal muscle degeneration. The study provides further evidence of the role of non-coding repeat expansions in unsolved neuromuscular diseases and strengthens the association between the CGG • CCG repeat motif and a specific pattern of muscle weakness.

ABSTRACT Rhabdomyolysis is the acute breakdown of skeletal myofibres in response to an initiating factor, most commonly toxins and over exertion. A variety of genetic disorders predispose to rhabdomyolysis through different pathogenic mechanisms, particularly in patients with recurrent episodes. However, the majority of cases remain without a genetic diagnosis. Here we present six patients who presented with severe and recurrent rhabdomyolysis, usually with onset in the teenage years; other features included a history of myalgia and muscle cramps. We identified ten bi-allelic loss-of-function variants in the gene encoding obscurin ( OBSCN ) co-segregating with disease. We show reduced expression of OBSCN and loss of obscurin protein in patient muscle. Obscurin is proposed to be involved in SR function and Ca 2+ handling. Patient cultured myoblasts appear more susceptible to starvation as evidenced by a greater decreased in SR Ca 2+ content compared to control myoblasts. This likely reflects a lower efficiency when pumping Ca 2+ back into the SR and/or a decrease in Ca 2+ SR storage ability when metabolism is diminished. OSBCN variants have previously been associated with cardiomyopathies. None of the patients presented with a cardiomyopathy and cardiac examinations were normal in all cases in which cardiac function was assessed. There was also no history of cardiomyopathy in first degree relatives, in particular in any of the carrier parents. This cohort is relatively young, thus follow-up studies and the identification of additional cases with bi-allelic null OBSCN variants will further delineate OBSCN -related disease and the clinical course of disease.