Abstract Dravet syndrome (DS) is a rare childhood epilepsy disorder resulting in spontaneous, recurrent seizures (SRS) and behavioral co-morbidities. To facilitate the discovery and development of anti-seizure drugs for DS, the contract site of the NINDS Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) has continued to evaluate a mouse model of DS. Scn1a A1783V/WT mice exhibited increased hyperactivity, thigmotaxis, and deficits in nest-building behavior. Ex-vivo brain slice electrophysiology experiments revealed increased excitability of hippocampal CA1 neurons specifically due to increased action potential firing frequency in response to brief depolarizations and decreased frequency of spontaneous GABAergic synaptic events. A video-EEG study revealed mice had on average, 1 seizure per day, with males seizing significantly more frequently than females. Increased proportion of seizure activity occurred during the dark phase of the light/dark cycle in both sexes. While clobazam, a drug commonly prescribed to patients with DS, had no effect on SRS activity at the tested doses, the seizure history and frequency observed in this study aids in determining the sample sizes and experimental timeline needed for adequately powered preclinical drug studies. Overall, this study provides a broad description of the Scn1a A1783V/WT mouse and highlights the utility of this model in therapy discovery.

Summary Objective Dravet syndrome (DS) is a rare, but catastrophic genetic epilepsy, with 80% of patients with carrying a mutation in the SCN1A gene. Currently, no anti-seizure drug (ASD) exists that adequately controls seizures. Patients with DS often present clinically with a febrile seizure and generalized tonic-clonic seizures that continue throughout life. To facilitate the development of ASDs for DS, the contract site of the NINDS Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) has evaluated a mouse model of DS using the conditional knock-in Scn1a A1783V/WT mouse. Methods Survival rates and temperature thresholds for Scn1a A1783V/WT were determined. Prototype ASDs were administered via intraperitoneal injections at the time-to-peak effect, which was previously determined, prior to the induction of hyperthermia-induced seizures. Protection was determined if ASDs significantly increased the temperature at which Scn1a A1783V/WT mice seized. Results Approximately 50% of Scn1a A1783V/WT survive to adulthood and all have hyperthermia-induce seizures. The results suggest that hyperthermia-induced seizures in this model of DS are highly refractory to a battery of ASDs. Exceptions were clobazam, tiagabine, and the combination of clobazam and valproic acid with add-on stiripentol, which elevated seizure thresholds Significance Overall, the data demonstrate the proposed model for DS is suitable for screening novel compounds for the ability to block hyperthermia-induced seizures and heterozygous mice can be evaluated repeatedly over the course of several weeks, allowing for higher throughput screening. Key Points Scn1a A1783V/WT mice have a 50% survival rate and all have hyperthermia-induced seizures. Common DS treatments such as CLB and combinatorial therapy of CLB, VPA, and STP increase temperature thresholds in Scn1a A1783V/WT mice. Sodium channel blockers, such as CBZ and LTG, decrease temperature thresholds of Scn1a A1783V/WT mice as predicted. S cn1a A1783V/WT mice are highly pharmacoresitant to common ASDs The Scn1a A1783V/WT may be a useful preclinical drug screening platform for the treatment of DS.