Dendritic cells (DCs) express several receptors for the Fc portion of immunoglobulin (Ig)G (FcγR), which mediate internalization of antigen–IgG complexes (immune complexes, ICs) and promote efficient major histocompatibility complex (MHC) class II–restricted antigen presentation. We now show that FcγRs have two additional specific attributes in murine DCs: the induction of DC maturation and the promotion of efficient MHC class I–restricted presentation of peptides from exogenous, IgG-complexed antigens. Both FcγR functions require the FcγR-associated γ chain. FcγR-mediated MHC class I–restricted antigen presentation is extremely sensitive and specific to immature DCs. It requires proteasomal degradation and is dependent on functional peptide transporter associated with antigen processing, TAP1-TAP2. By promoting DC maturation and presentation on both MHC class I and II molecules, ICs should efficiently sensitize DCs for priming of both CD4+ helper and CD8+ cytotoxic T lymphocytes in vivo.

Intracellular bacteria and parasites typically invade host cells through the formation of an internalization vacuole around the invading pathogen. Plasmodium sporozoites, the infective stage of the malaria parasite transmitted by mosquitoes, have an alternative mechanism to enter cells. We observed breaching of the plasma membrane of the host cell followed by rapid repair. This mode of entry did not result in the formation of a vacuole around the sporozoite, and was followed by exit of the parasite from the host cell. Sporozoites traversed the cytosol of several cells before invading a hepatocyte by formation of a parasitophorous vacuole, in which they developed into the next infective stage. Sporozoite migration through several cells in the mammalian host appears to be essential for the completion of the life cycle.

Lysosomes are considered to be a terminal degradative compartment of the endocytic pathway, into which transport is mostly unidirectional. However, specialized secretory vesicles regulated by Ca2+, such as neutrophil azurophil granules, mast cell–specific granules, and cytotoxic lymphocyte lytic granules, share characteristics with lysosomes that may reflect a common biogenesis. In addition, the involvement of Ca2+ transients in the invasion mechanism of the parasite Trypanosoma cruzi, which occurs by fusion of lysosomes with the plasma membrane, suggested that lysosome exocytosis might be a generalized process present in most cell types. Here we demonstrate that elevation in the intracellular free Ca2+ concentration of normal rat kidney (NRK) fibroblasts induces fusion of lysosomes with the plasma membrane. This was verified by measuring the release of the lysosomal enzyme β-hexosaminidase, the appearance on the plasma membrane of the lysosomal glycoprotein lgp120, the release of fluid-phase tracers previously loaded into lysosomes, and the release of the lysosomally processed form of cathepsin D. Exposure to the Ca2+ ionophore ionomycin or addition of Ca2+containing buffers to streptolysin O–permeabilized cells induced exocytosis of ∼10% of the total lysosomes of NRK cells. The process was also detected in other cell types such as epithelial cells and myoblasts. Lysosomal exocytosis was found to require micromolar levels of Ca2+ and to be temperature and ATP dependent, similar to Ca2+-regulated secretory mechanisms in specialized cells. These findings highlight a novel role for lysosomes in cellular membrane traffic and suggest that fusion of lysosomes with the plasma membrane may be an ubiquitous form of Ca2+-regulated exocytosis.

Abstract The fundamental value of universal nomenclatural systems in biology is that they enable unambiguous scientific communication. However, the stability of these systems is threatened by recent discussions asking for a fairer nomenclature, raising the possibility of bulk revision processes for “inappropriate” names. It is evident that such proposals come from very deep feelings, but we show how they can irreparably damage the foundation of biological communication and, in turn, the sciences that depend on it. There are four essential consequences of objective codes of nomenclature: universality, stability, neutrality, and transculturality. These codes provide fair and impartial guides to the principles governing biological nomenclature and allow unambiguous universal communication in biology. Accordingly, no subjective proposals should be allowed to undermine them.

ABSTRACT Artemisinin resistant Plasmodium falciparum ( Pf ) is spreading despite combination chemotherapy (ACT). Here we report the design of artezomibs, single-molecule hybrids of an artemisinin and a Pf -selective proteasome inhibitor. Artezomibs exert a novel mode of action inside the malaria parasites. The artemisinin component covalently modifies parasite proteins, which become substrates of the Pf proteasome. The proteasomal degradation products that bear the proteasome inhibitor component of the hybrid then inhibit Pf proteasomes, including those with mutations that reduce binding affinity of the proteasome inhibitor component on its own. We demonstrated that artezomibs circumvent both artemisinin resistance conferred by Kelch13 polymorphism and resistance to the proteasome inhibitor associated with mutations in Pf proteasomes. This mode of action may enable the use of a single molecule with one pharmacokinetic profile to prevent the emergence of resistance.

Background: pre-evaluation of endogenous immunoglobulin levels is a potential strategy to improve the results of intravenous immunoglobulins in sepsis, but more work has to be done to identify those patients who could benefit the most from this treatment. The objective of this study was to evaluate the impact of endogenous immunoglobulins on the mortality risk in sepsis depending on disease severity. Methods: this was a retrospective observational study including 278 patients admitted to the ICU with sepsis fulfilling the SEPSIS-3 criteria, coming from the Spanish GRECIA and ABISS-EDUSEPSIS cohorts. Patients were distributed into two groups depending on their Sequential Organ Failure Assessment score al ICU admission (SOFA < 8, n = 122 and SOFA > 8, n = 156) and the association between immunoglobulin levels at ICU admission with mortality was studied in each group by Kaplan Meier and multivariate logistic regression analysis. Results: ICU / hospital mortality in the SOFA < 8 group was 14.8% / 23.0%, compared to 30.1% / 35.3% in the SOFA > 8 group. In the group with SOFA < 8, the simultaneous presence of total IgG < 407 mg/dl, IgM < 43 mg/dl and IgA < 219 mg/dl was associated to a reduction in the survival mean time of 6.6 days in the first 28 days, and was a robust predictor of mortality risk either during the acute and the post-acute phase of the disease (OR for ICU mortality: 13.79; OR for hospital mortality: 7.98). This predictive ability remained in the absence of prior immunosupression (OR for ICU mortality: 17.53; OR for hospital mortality: 5.63). Total IgG < 407 mg/dl or IgG1 < 332 mg/dl was also an independent predictor of ICU mortality in this group. In contrast, in the SOFA > 8 group, we found no immunoglobulin thresholds associated to neither ICU nor to hospital mortality. Conclusions: endogenous immunoglobulin levels may have a different impact on the mortality risk of sepsis patients based on their severity. In patients with moderate organ failure, the simultaneous presence of low levels of IgG, IgA and IgM was a consistent predictor of both acute and post-acute mortality.

Abstract Selective inhibition of eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A), an RNA helicase, has been proposed as a strategy to fight pathogens. Plant-derived rocaglates exhibit some of the highest specificities among eIF4A inhibitors. Sensitivity to rocaglates is determined by key amino acid (aa) residues mediating reversible clamping of the eIF4A:RNA complex. To date, no comprehensive assessment of eIF4A sensitivity to rocaglates across the eukaryotic tree of life has been performed to determine their anti-pathogenic potential. We performed an in silico analysis of the substitution patterns of six aa residues in eIF4A1 critical to rocaglate binding (human positions 158, 159, 163, 192, 195, 199), uncovering 35 pattern variants among 365 eIF4As sequenced to date. In silico molecular docking analysis of the eIF4A:RNA:rocaglate complexes of the 35 variants, modeled in a human eIF4A environment, and in vitro thermal shift assays with recombinantly expressed human eIF4A mutants, representing select natural and artificial variants, revealed that sensitivity to a natural or one of two synthetic rocaglates—silvestrol, CR-1-31-B, or zotatifin—was associated with lower inferred binding energies and higher melting temperature shifts. Helicase activities were comparable across variants and independent of sensitivity to rocaglates. In vitro testing with silvestrol validated predicted resistance based on position 163 substitutions in Caenorhabditis elegans and Leishmania amazonensis and predicted sensitivity in Aedes sp. , Schistosoma mansoni , Trypanosoma brucei , Plasmodium falciparum , and Toxoplasma gondii . Our analysis shows resistance to rocaglates emerging in disparate eukaryotic clades pointing to resistance being a selective neutral trait except in rocaglate-producing Aglaia plants and their fungal parasite Ophiocordyceps . The analysis further revealed the possibility of targeting important insect, plant, animal, and human pathogens including Galleria mellonella , Ustilago maydis , Babesia ovata , and Cryptosporidium sp. , with rocaglates. Finally, combined docking and thermal shift analyses might help design novel synthetic rocaglate derivatives or alternative eIF4A inhibitors to fight pathogens. Author Summary In the ongoing search for novel ways to fight non-viral and non-bacterial pathogens, targeting translation—the universal process of protein synthesis—to inhibit growth and cell proliferation has emerged as an attractive strategy. Here, we focused on the potential of rocaglates, a group of plant-derived compounds, to inhibit an early step in translation mediated by a RNA helicase called eIF4A. We performed a comprehensive analysis of eIF4A sequence variants to determine their potential sensitivities to rocaglates, especially in pathogens of prokaryotic, fungal, or animal origin. We complemented this in silico analysis with enzyme-based in vitro and whole pathogen in vivo experiments to confirm the sensitivity or resistance to rocaglates of specific variants of eIF4A. Our analysis provides the first comprehensive picture of rocaglate sensitivity among pathogens and establishes targeting important insect, plant, animal, and human pathogens such as wax moth larvae, a major parasite of honey bees, corn smut, a widely distributed fungal disease, Babesia , a livestock parasite that causes anemia and babesiois, and Cryptosporidium , the causative organism of cryptosporidiosis in humans, with rocaglates as a viable anti-pathogen strategy.

Co-infection with soil-transmitted helminths (STH) and Plasmodium spp. parasites is a common occurrence in tropical developing countries, but the consequences of this interaction remain poorly understood. Here, we performed a multi-omic analysis on the peripheral blood and fecal samples of 130 individuals in Tierralta, Córdoba, Colombia who were infected with P. vivax alone (n = 33), co-infected with P. vivax and STH (n = 27), infected with STH alone (n = 39) or were infected with neither P. vivax nor STH (n = 31). In addition to Complete Blood Count (CBC) with differential, transcriptional profiling of peripheral blood samples was performed by RNA-Seq, fecal microbial communities were determined by 16S ribosomal RNA gene sequencing and circulating cytokine levels were measured by bead-based immunoassays. Differences in blood cell counts were driven primarily by P. vivax infection, including an increased percentage of neutrophils that was associated with a transcriptional signature of neutrophil activation in the blood. P. vivax infection was also associated with increased levels of IL-6, IL-8 and IL-10, and these cytokine levels were not affected by STH co-infection. Surprisingly, P. vivax infection was more strongly associated with changes in the microbiome than STH infection. Children infected with P. vivax exhibited elevated Bacteroides and reduced Prevotella and Clostridiaceae, but these differences were not observed in individuals co-infected with STH. We also observed that P. vivax parasitemia is higher in STH-infected population. When we used machine learning to identify the most important predictors of P. vivax parasite burden from all measured variables, bacterial taxa were the strongest predictors of parasitemia levels in P. vivax infected individuals. In contrast, circulating TGF-β was identified as the strongest predictor of T. trichiura egg burden. This study provides unexpected evidence that the gut microbiota may have a stronger link with P. vivax than with STH infection.