ABSTRACT SARM1 is an ancient and highly conserved TIR-domain containing protein, with a diverse range of proposed roles in both innate immunity and neuronal death and degeneration. Murine SARM1 has been reported to regulate the transcription of specific chemokines in both neurons and macrophages, however the extent and mechanism by which SARM1 contributes to transcription regulation remains to be fully understood. Here, using RNA sequencing we identify differential gene expression in bone marrow-derived macrophages (BMDM) from C57BL/6 congenic 129 ES cell-derived Sarm1 -/- mice compared to wild type (WT). However, we show that passenger genes which are derived from the 129 donor strain of mice flank the Sarm1 locus, confounding interpretation of results, since many of the identified differentially regulated genes come from the region containing passenger genes. To re-examine the transcriptional role of SARM1 in the absence of such passenger genes, we generated three different Sarm1 -/- mice using CRISPR/Cas9 technology. Vincristine treatment of ex vivo cultured post-natal neurons from these mice confirmed SARM1’s previously identified key function as an executor of axon degeneration. However, using these mice, we show that the absence of SARM1 has no impact on transcription of genes previously shown to be altered in macrophages or in the brainstem. To gain further insight into SARM1 function, we generated and characterized a mouse expressing epitope-tagged SARM1, as it has been difficult to date to confirm which cells and tissues express SARM1 protein. In these mice we see high SARM1 protein expression in the brain and brainstem, and lower but detectable levels in macrophages. Overall, the generation of these next generation SARM1 knockout and epitope-tagged mice has clarified that SARM1 is expressed in mouse macrophages but has no general role in transcriptional regulation in these cells, and has provided important new animal models to further explore SARM1 function.

Sub-sensory electrical noise stimulation has been shown to improve motor performance in tasks that rely principally on proprioceptive feedback. During the generation of movements such as reaching, proprioceptive feedback combines dynamically with visual feedback. It is still unclear whether boosting proprioceptive information in tasks where proprioception mixes with vision can influence motor performance at all, either by improving or worsening it. To better understand this point, we tested the effect of electrical noise stimulation applied superficially to the muscle spindles during four different experiments consisting of isometric reaching tasks under different visual feedback conditions. The first experiment (n=40) consisted of a reach-and-hold task where subjects had to hold a cursor on a target for 30 seconds and had visual feedback removed 10 seconds into the task. Subjects performed 30 repetitions of this task with different stimulation levels, including no stimulation. We observed that trials in which the stimulation was present, displayed smaller movement variability. Moreover, we observed a positive correlation between the level of stimulation and task performance. The other experiments consisted of three versions of an isometric visuomotor adaptation task where subjects were asked to reach to random targets in less than 1.5 seconds (otherwise incurring in negative feedback) while overcoming a 45 degrees clockwise rotation in the mapping between the force exerted and the movement of the cursor. The three experiments differed in the visual feedback presented to the subjects, with one group (n=20) performing the experiment with full visual feedback, one (n=10) with visual feedback restricted only to the beginning of the trajectory and one (n=10) without visual feedback of the trajectory. All subjects performed their experiment twice, with and without stimulation. We did not observe substantial effects of the stimulation when visual feedback was present (either completely or partially). We observed a limited effect of the stimulation in the absence of visual feedback consisting in a significant smaller number of negative-feedback trials in the first block of the adaptation phase. Our results suggest that sub-sensory stimulation can be beneficial when proprioception is the main feedback modality but mostly ineffective in tasks where visual feedback is actively employed.