Recent observations show that the single-cell response of p53 to ionizing radiation (IR) is "digital" in that it is the number of oscillations rather than the amplitude of p53 that shows dependence on the radiation dose. We present a model of this phenomenon. In our model, double-strand break (DSB) sites induced by IR interact with a limiting pool of DNA repair proteins, forming DSB-protein complexes at DNA damage foci. The persisting complexes are sensed by ataxia telangiectasia mutated (ATM), a protein kinase that activates p53 once it is phosphorylated by DNA damage. The ATM-sensing module switches on or off the downstream p53 oscillator, consisting of a feedback loop formed by p53 and its negative regulator, Mdm2. In agreement with experiments, our simulations show that by assuming stochasticity in the initial number of DSBs and the DNA repair process, p53 and Mdm2 exhibit a coordinated oscillatory dynamics upon IR stimulation in single cells, with a stochastic number of oscillations whose mean increases with IR dose. The damped oscillations previously observed in cell populations can be explained as the aggregate behavior of single cells.

Abstract BACKGROUND Engrams are considered to be substrates for memory storage, and the adaptive plasticity remolding that switch engrams to an inaccessible state cause forgetting. The normal function of engrams is ensured by the crosstalk between neurons and microglia, the major immune cells in the brain implicated in synapse remodeling and memory processing. However, the cellular processes and molecular mediators between engrams and microglia underlying forgetting are poorly understood. METHODS We utilized doxycycline (Dox)-dependent robust activity marking (RAM) system to label and manipulate DG engrams encoding contexture fear memory in mice. Combining optogenetics, microglia-specific transcriptomics, fluorescence in situ hybridization and spine morphology analysis, we investigated the potential mechanisms of information exchange between engrams and microglia mediating memory forgetting. RESULTS The expression of Rac1 in dentate gyrus (DG) engrams upregulated memory encoding. Increased Rac1 activity in DG engrams accelerated forgetting, upregulated autophagy influx and the expression of autophagy protein 7 ( Atg7 ). The elevated ATG7 expression in the engrams activated of DG microglia and promoted forgetting. In addition, the Toll-like receptor (TLR) signal in DG microglia was upregulated when overexpressing ATG7 or activating Rac1 in DG engrams, and mediated the ATG7-dependent synapse remodeling and Rac1-dependent forgetting. CONCLUSIONS In this study, we found that Rac1 increases ATG7-dependent autophagy in DG engrams, which activated microglia via TLR2/4, to promote spine remodeling and forgetting. These results unravel a novel pathway mediating memory forgetting, and provide a potential therapeutic strategy in the treatment of cognitive disorders such as Alzheimer’s disease.

Introduction Patients with clinically significant portal hypertension (CSPH) are recommended to be treated with non-selective beta-blockers (ie, carvedilol) to prevent the first hepatic decompensation event by the renewing Baveno VII consensus. CSPH is defined by hepatic venous pressure gradient (HVPG)≥10 mm Hg; however, the HVPG measurement is not widely adopted due to its invasiveness. Liver stiffness (LS)≥25 kPa can be used as a surrogate of HVPG≥10 mm Hg to rule in CSPH with 90% of the positive predicting value in majority aetiologies of patients. A compelling argument is existing for using LS≥25 kPa to diagnose CSPH and then to initiate carvedilol in patients with compensated cirrhosis, and about 5%–6% of patients under this diagnosis criteria may not be benefited from carvedilol and are at risk of lower heart rate and mean arterial pressure. Randomised controlled trial on the use of carvedilol to prevent liver decompensation in CSPH diagnosed by LS remains to elucidate. Therefore, we aimed to investigate if compensated cirrhosis patients with LS≥25 kPa may benefit from carvedilol therapy. Methods and analysis This study is a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. We will randomly assign 446 adult compensated cirrhosis patients with LS≥25 kPa and without any previous decompensated event and without high-risk gastro-oesophageal varices. Patients are randomly divided into two groups, with 223 subjects in group A and 223 subjects in group B. Group A is a carvedilol intervention group, while group B is a placebo group. All patients in both groups will receive aetiology therapies and are followed up at an interval of 6 months. The 3-year incidences of decompensated events of cirrhosis-related and liver-related death are the primary outcome. The secondary outcomes include development of each complication of portal hypertension individually (ascites, variceal bleeding or overt hepatic encephalopathy), development of spontaneous bacterial peritonitis and other bacterial infections, development of new varices, growth of small varices to large varices, delta changes in LS and spleen stiffness, change in hepatic dysfunction assessed by Child-Pugh and model for end-stage liver disease score, change in platelet count, development of hepatocellular carcinoma, development of portal vein thrombosis and adverse events with a 3-year follow-up. A predefined interim analysis will be performed to ensure that the calculation is reasonable. Ethics and dissemination The study protocol has been approved by the ethics committees of the Sixth People’s Hospital of Shenyang (2023-05-003-01) and independent ethics committee for clinical research of Zhongda Hospital, affiliated to Southeast University (2023ZDSYLL433-P01). The results from this trial will be submitted for publication in peer-reviewed journals and will be presented at international conferences. Trial registration number ChiCTR2300073864.

Background: Hypoxic Pulmonary Hypertension (HPH), a prevalent disease in highland areas, is a crucial factor in various complex highland diseases with high mortality rates. Zhishi-Xiebai-Guizhi Decoction (ZXGD), traditional Chinese medicine with a long history of use in treating heart and lung diseases, lacks a clear understanding of its pharmacological mechanism. Objective: This study aimed to investigate the pharmacological effects and mechanisms of ZXGD on HPH. Methods: We conducted a network pharmacological prediction analysis and molecular docking to predict the effects, which were verified through in vivo experiments. Results: Network pharmacological analysis revealed 51 active compounds of ZXGD and 701 corresponding target genes. Additionally, there are 2,116 target genes for HPH, 311 drug-disease co-target genes, and 17 core target genes. GO functional annotation analysis revealed that the core target genes primarily participate in biological processes such as apoptosis and cellular response to hypoxia. Furthermore, KEGG pathway enrichment analysis demonstrated that the core targets are involved in several pathways, including the phosphatidylinositol- 3 kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) signaling pathway and Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF1) signaling pathway. In vivo experiments, the continuous administration of ZXGD demonstrated a significant improvement in pulmonary artery pressure, right heart function, pulmonary vascular remodeling, and pulmonary vascular fibrosis in HPH rats. Furthermore, ZXGD was found to inhibit the expression of PI3K, Akt, and HIF1α proteins in rat lung tissue. Conclusion: In summary, this study confirmed the beneficial effects and mechanism of ZXGD on HPH through a combination of network pharmacology and in vivo experiments. These findings provided a new insight for further research on HPH in the field of traditional Chinese medicine.

The structurally symmetric mammalian brain hemispheres are interconnected by commissural axons across the midline. However, the functions of interhemispheric connectivity remain largely unknown. We found that in mice, transection of the anterior commissure (AC), which connects the rostroventral forebrain, impaired avoidant behaviors. The basolateral amygdala (BLA) in the mouse projects to the contralateral nucleus accumbens (NAc) through the AC, independent of its ipsilateral projections. Aversive stimuli activated contralateral BLA-NAc projections. Positive stimuli, however, activated ipsilateral projections. Selective activation of contralateral BLA-NAc projections activated D2-positive medium spiny neurons (D2-MSNs), reduced NAc dopamine levels, and caused aversion, whereas selective activation of ipsilateral BLA-NAc projections activated D1-MSNs, increased NAc dopamine levels, and induced reward. The contralateral BLA-AC-NAc pathway is crucial for encoding negative valence, demonstrating distinct functions of intra- and interhemispheric circuits in brain physiology.