It remains unexplored in the field of fear memory whether functional neuronal connectivity between two brain areas is necessary for one sex but not the other. Here, we show that chemogenetic silencing of centromedial (CeM)– Tac2 fibers in the lateral posterior BNST (BNSTpl) decreased fear memory consolidation in male mice but not females. Optogenetic excitation of CeM- Tac2 fibers in the BNSTpl exhibited enhanced inhibitory postsynaptic currents in males compared to females. In vivo calcium imaging analysis revealed a sex-dimorphic fear memory engram in the BNSTpl. Furthermore, in humans, the single-nucleotide polymorphism (SNP) in the Tac2 receptor (rs2765) ( TAC3R ) decreased CeM-BNST connectivity in a fear task, impaired fear memory consolidation, and increased the expression of the TAC3R mRNA in AA-carrier men but not in women. These sex differences in critical neuronal circuits underlying fear memory formation may be relevant to human neuropsychiatric disorders with fear memory alterations such as posttraumatic stress disorder.

Abstract The brain’s ‘default mode network’ (DMN) enables flexible switching between internally and externally focused cognition. Precisely how this modulation occurs is not well understood, although may involve key subcortical mechanisms, including hypothesized influences from the basal forebrain (BF) and mediodorsal thalamus (MD). Here, we used ultra-high field (7T) functional magnetic resonance imaging to examine the involvement of the BF and MD across states of task-induced DMN activity modulation. Specifically, we mapped DMN activity suppression (‘deactivation’) when participants transitioned between rest and externally focused task performance, as well as DMN activity engagement (‘activation’) when task performance was internally (i.e., self) focused. Consistent with recent rodent studies, the BF showed overall activity suppression with DMN cortical regions when comparing the rest to external task conditions. Further analyses, including dynamic causal modelling, confirmed that the BF drove changes in DMN cortical activity during these rest-to-task transitions. The MD, by comparison, was specifically engaged during internally focused cognition and demonstrated a broad excitatory influence on DMN cortical activation. These results provide the first direct evidence in humans of distinct basal forebrain and thalamic circuit influences on the control of DMN function and suggest novel mechanistic avenues for ongoing translational research.

Abstract Negative self-beliefs are a core feature of psychopathology. Despite this, we have a limited understanding of the brain mechanisms by which negative self-beliefs are cognitively restructured. Using a novel paradigm, we had participants use Socratic questioning techniques to restructure self-beliefs during ultra-high resolution 7-Tesla functional magnetic resonance imaging (UHF fMRI) scanning. Cognitive restructuring elicited prominent activation in a fronto-striato-thalamic circuit, including the mediodorsal thalamus (MD), a group of deep subcortical nuclei believed to synchronize and integrate prefrontal cortex activity, but which has seldom been directly examined with fMRI due to its small size. Increased activity was also identified in the medial prefrontal cortex (MPFC), a region consistently activated by internally focused mental processing, as well as in lateral prefrontal regions associated with regulating emotional reactivity. Using Dynamic Causal Modelling (DCM), evidence was found to support the MD as having a strong excitatory effect on the activity of regions within the broader network mediating cognitive restructuring. Moreover, the degree to which participants modulated MPFC-to-MD effective connectivity during cognitive restructuring predicted their individual tendency to engage in repetitive negative thinking. Our findings represent a major shift from a cortico-centric framework of cognition and provide important mechanistic insights into how the MD facilitates key processes in cognitive interventions for common psychiatric disorders. In addition to relaying integrative information across basal ganglia and the cortex, we propose a multifaceted role for the MD whose broad excitatory pathways act to increase synchrony between cortical regions to sustain complex mental representations, including the self.

Abstract Safety learning generates associative links between neutral stimuli and the absence of threat, promoting the inhibition of fear and security-seeking behaviours. Precisely how safety learning is mediated at the level of underlying brain systems, particularly in humans, remains unclear. Here, we integrated a novel Pavlovian conditioned inhibition task with ultra-high field (UHF) fMRI to examine the neural basis of inhibitory safety learning in 49 healthy participants. In our task, participants were conditioned to two safety signals: a conditioned inhibitor that predicted threat-omission when paired with a known threat signal (A+/AX-), and a standard safety signal that generally predicted threat-omission (BC-). Both safety signals evoked equivalent autonomic and subjective learning responses but diverged strongly in terms of underlying brain activation. The conditioned inhibitor was characterized by more prominent activation of the dorsal striatum, anterior insular and dorsolateral prefrontal cortex compared to the standard safety signal, whereas the latter evoked greater activation of the ventromedial prefrontal cortex, posterior cingulate and hippocampus, among other regions. Further analyses of the conditioned inhibitor indicated that its initial learning was characterized by consistent engagement of dorsal striatal, midbrain, thalamic, premotor, and prefrontal subregions. These findings suggest that safety learning via conditioned inhibition involves a distributed cortico-striatal circuitry, separable from broader cortical regions involved with processing standard safety signals (e.g., CS-). This cortico-striatal system could represent a novel neural substrate of safety learning , underlying the initial generation of ‘stimulus-safety’ associations, distinct from wider cortical correlates of safety processing, which facilitate the behavioral outcomes of learning. Significance statement Identifying safety is critical for maintaining adaptive levels of anxiety, but the neural mechanisms of human safety learning remain unclear. Using ultra-high field fMRI, we compared learning-related brain activity for a conditioned inhibitor, which actively predicted threat-omission, and a standard safety signal (CS-), which was passively unpaired with threat. The inhibitor engaged an extended circuitry primarily featuring the dorsal striatum, along with thalamic, midbrain, and premotor/prefrontal cortex regions. The CS-exclusively involved cortical safety-related regions observed in basic safety conditioning, such as the vmPFC. These findings extend current models to include learning-specific mechanisms for encoding stimulus-safety associations, which might be distinguished from expression-related cortical mechanisms. These insights may suggest novel avenues for targeting dysfunctional safety learning in psychopathology.