Tumour-infiltrating lymphocytes are associated with a survival benefit in several tumour types and with the response to immunotherapy1–8. However, the reason some tumours have high CD8 T cell infiltration while others do not remains unclear. Here we investigate the requirements for maintaining a CD8 T cell response against human cancer. We find that CD8 T cells within tumours consist of distinct populations of terminally differentiated and stem-like cells. On proliferation, stem-like CD8 T cells give rise to more terminally differentiated, effector-molecule-expressing daughter cells. For many T cells to infiltrate the tumour, it is critical that this effector differentiation process occur. In addition, we show that these stem-like T cells reside in dense antigen-presenting-cell niches within the tumour, and that tumours that fail to form these structures are not extensively infiltrated by T cells. Patients with progressive disease lack these immune niches, suggesting that niche breakdown may be a key mechanism of immune escape. The authors examine the immune cell infiltrates of human tumours and provide evidence for a population of CD8 T cells with stem-cell characteristics and proliferative capacity that reside in an antigen-presenting niche within tumours.

Summary Harnessing the power of the immune system to treat cancer has become a core clinical approach. However, rewiring of intrinsic circuitry enables tumor cells to escape immune attacks, leading to therapeutic failure. Pharmacological strategies to reverse tumor genotype-dictated therapeutic resistance are urgently needed to advance precision immunotherapy. Here, we identify antagonists of Inhibitor of A poptosis P rotein (IAP) as potent sensitizers that restore immune-dependent killing of LKB1-mutant lung cancer cells. Mechanistic studies reveal an LKB1-IAP-JAK trimolecular complex that bridges the LKB1-mutant genotype with IAP-dependency and a STING-deficiency-mediated immune resistance phenotype. Ultimately, inhibition of IAP re-establishes JAK-regulated STING expression and DNA sensing pathway as well as enhanced cytotoxic immune cell infiltration and selective immune-dependent anti-tumor activity in an LKB1-mutant immune-competent mouse model. Thus, IAP-JAK-modulatory strategies, like IAP inhibitors, offer promising immunotherapy adjuvants to re-establish the responsiveness of “immunologically-cold” LKB1-mutant tumors to immune checkpoint inhibitors or STING-directed therapies.

Abstract Purpose: To evaluate safety, tolerability, and anti-tumor response of lete-cel, genetically modified autologous T-cells expressing a T-cell receptor specific for NY-ESO-1/LAGE-1a shared epitope, alone or in combination with pembrolizumab, in human leukocyte antigen HLA-A*02-positive (HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05-, and/or HLA-A*02:06-) patients with New York esophageal squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1)- and/or LAGE-1a-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Experimental Design: Study 208749 was a single-arm study of lete-cel alone. Study 208471 was a multi-arm study of lete-cel alone or in combination with pembrolizumab in patients with advanced or recurrent NSCLC. Results: Over 2500 patients were screened for target expression. In the multi-arm study, 738 (45%) of 1638 tested patients were HLA-A*02-positive. NY-ESO-1 and LAGE-1a testing was positive in 12% (62/525) and 4% (15/348) of tested patients, respectively. Forty-one patients positive for HLA-A*02 and antigen expression were screened in the single-arm study. Overall, 43 patients underwent leukapheresis and 18 received lete-cel across studies. Lete-cel demonstrated a manageable safety profile. No fatal treatment-related serious adverse events (AEs) were reported in either study. Cytopenias and cytokine release syndrome were the most common treatment-emergent AEs. Combining pembrolizumab with lete-cel did not appear to increase toxicity over lete-cel alone. Limited anti-tumor activity was observed; one of 18 patients had a durable response persisting for 18 months. Pharmacokinetic data showed similar T-cell expansion in all patients. Conclusions: Extensive HLA-A*02 and antigen expression testing was performed to identify potential participants. Lete-cel was generally well tolerated and had no unexpected AEs. Anti-tumor activity was observed in a limited number of patients.