Vitamin D insufficiency is common, correctable, and influenced by genetic factors, and it has been associated with risk of several diseases. We sought to identify low-frequency genetic variants that strongly increase the risk of vitamin D insufficiency and tested their effect on risk of multiple sclerosis, a disease influenced by low vitamin D concentrations. We used whole-genome sequencing data from 2,619 individuals through the UK10K program and deep-imputation data from 39,655 individuals genotyped genome-wide. Meta-analysis of the summary statistics from 19 cohorts identified in CYP2R1 the low-frequency (minor allele frequency=2.5%) synonymous coding variant g.14900931G>A (p.Asp120Asp) (rs117913124[A]), which conferred a large effect on 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels (−0.43 SD of standardized natural log-transformed 25OHD per A allele; p value=1.5 × 10⁻⁸⁸). The effect on 25OHD was four times larger and independent of the effect of a previously described common variant near CYP2R1. By analyzing 8,711 individuals, we showed that heterozygote carriers of this low-frequency variant have an increased risk of vitamin D insufficiency (odds ratio [OR] = 2.2, 95% confidence interval [CI] = 1.78–2.78, p=1.26 × 10⁻¹²). Individuals carrying one copy of this variant also had increased odds of multiple sclerosis (OR = 1.4, 95% CI=1.19–1.64, p=2.63 × 10⁻⁵) in a sample of 5,927 case and 5,599 control subjects. In conclusion, we describe a low-frequency CYP2R1 coding variant that exerts the largest effect upon 25OHD levels identified to date in the general European population and implicates vitamin D in the etiology of multiple sclerosis.

Observational studies have reported associations between serum phosphate and BMI in specific clinical settings, but the nature of this relation in the general population is unclear.The aim of this study was twofold: to investigate the association between serum phosphate and BMI and body composition, as well as to explore evidence of causality through a bidirectional one-sample Mendelian randomization (MR) in the population-based Rotterdam Study (RS).Observational associations between phosphate (mg/dL) and BMI, lean mass, and fat percentage (fat%), estimated by DXA, were analyzed using multivariable regression models in 9202 participants aged 45-100 y from 3 RS cohorts. The role of serum leptin was examined in a subgroup of 1089 participants. For MR analyses, allele scores with 6 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) for phosphate and 905 SNPs for BMI were constructed in 7983 participants.Phosphate was inversely associated with BMI in the total population (β: -0.89; 95% CI: -1.17, -0.62), and stronger in women (β: -1.92; 95% CI: -2.20, -1.65) than in men (β: -0.37; 95% CI: -0.68, -0.06) (P-interaction < 0.05). Adjustment for leptin did not change results in men. In women, adjustment for leptin attenuated the association, but it was not abolished (β: -0.94; 95% CI: -1.45, -0.42). Phosphate was inversely associated with fat%, but not with lean mass, in both sexes. MR analyses suggested a causal effect of BMI on serum phosphate (β: -0.01; 95% CI: -0.02, 0.00) but not vice versa.Serum phosphate was inversely associated with BMI and fat% in a population-based study of middle-aged and older adults, with a stronger effect in women than in men. Adjusting for leptin attenuated this relation in women only. MR results suggest a causal effect of BMI on phosphate but not vice versa. An underlying sex dimorphism in phosphate homeostasis should be further explored.

Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.

Transposable elements (TEs) are mobile genetic modules of viral derivation that have been co-opted to become modulators of mammalian gene expression. TEs are a major source of endogenous dsRNAs, signaling molecules able to coordinate inflammatory responses in various physiological processes. Here, we provide evidence for a positive involvement of TEs in inflammation-driven bone repair and mineralization. In newly fractured mice bone, we observed an early transient upregulation of repeats occurring concurrently with the initiation of the inflammatory stage. In human bone biopsies, analysis revealed a significant correlation between repeats expression, mechanical stress and bone mineral density. We investigated a potential link between LINE-1 (L1) expression and bone mineralization by delivering a synthetic L1 RNA to osteoporotic patient-derived mesenchymal stem cells and observed a dsRNA-triggered protein kinase (PKR)-mediated stress response that led to strongly increased mineralization. This response was associated with a strong and transient inflammation, accompanied by a global translation attenuation induced by eIF2α phosphorylation. We demonstrated that L1 transfection reshaped the secretory profile of osteoblasts, triggering a paracrine activity that stimulated the mineralization of recipient cells.