Abstract B cells are important participants in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Besides classical B cells, novel B cell subsets are continually to be identified in recent years. Natural killer-like B (NKB) cells, a newly recognized B cell subset, are proved to be actively involved in the anti-infection immunity. However, their role in RA and the potential mechanism remain elusive. Here, we showed that NKB cells were expanded dramatically in collagen-induced arthritis (CIA) mice, demonstrating dynamic changes during the disease progression. These cells promoted CD4 + effector T cell proliferation and Th17 cell differentiation in vitro , while adoptive transfer of these cells exacerbated the arthritis severity of CIA mice. RNA Sequencing revealed that NKB cells displayed distinct differential gene expression profile under RA circumstance, potential perpetuating the disease progression. Moreover, the frequencies of NKB cells were significantly increased in RA patients, positively correlated with the clinical and immunological features. After effective therapy, these cells could be recovered to normal levels. Taken together, our results preliminarily revealed the pathogenic role of NKB cells in RA by promoting Th17 proinflammatory responses. Targeting these cells might provide potential therapeutic strategies for this persistent disease.

Abstract High uric acid (HUA) is associated with insulin resistance and abnormal glucose metabolism in cardiomyocytes. Metformin is a recognized agonist of AMP-activated protein kinase (AMPK) and an antidiabetic drug widely used for type 2 diabetes. It can play a cardioprotective role in many pathways. We investigated whether metformin protects against HUA-induced insulin resistance and abnormal glucose metabolism in cardiomyocytes. We exposed primary cardiomyocytes to HUA, and cellular glucose uptake was quantified by measuring the uptake of 2-NBDG, a fluorescent glucose analog, after insulin excitation. Treatment with metformin (10 μmol/L) protected against HUA-inhibited glucose uptake induced by insulin in primary cardiomyocytes, as shown by fluorescence microscopy and flow cytometry analysis. HUA directly inhibited the phosphorylation of Akt and the translocation of glucose transporter type 4 (GLUT4) induced by insulin, which was blocked by metformin. Metformin promoted phosphorylation of AMPK, renewed HUA-inhibited glucose uptake induced by insulin and protected against insulin resistance in cardiomyocytes. As a result of these effects, in a mouse model of acute hyperuricemia, metformin improved insulin tolerance and glucose tolerance, accompanied by increased AMPK phosphorylation, Akt phosphorylation and translocation of GLUT4 in myocardial tissues. As expected, AICAR, another AMPK activator, had equivalent effects to metformin, demonstrating the important role of AMPK activation in protecting against insulin resistance induced by HUA in cardiomyocytes. Metformin protects against insulin resistance induced by HUA in cardiomyocytes and improves insulin tolerance and glucose tolerance in an acute hyperuricemic mouse model, along with the activation of AMPK. Consequently, metformin may be an important potential new treatment strategy for hyperuricemia-related cardiovascular disease.

ABSTRACT Thioesterase superfamily member 1 (Them1; synonyms Acyl-CoA thioesterase 11 (Acot11) and steroidogenic acute regulatory protein-related lipid transfer (START) domain 14 (StarD14) is a long chain acyl-CoA thioesterase comprising two N-terminal hot-dog fold enzymatic domains linked to a C-terminal lipid-sensing START domain, which allosterically modulates enzymatic activity. Them1 is highly expressed in thermogenic adipose tissue, where it functions to suppress energy expenditure by limiting rates of fatty acid oxidation. Its expression is also induced markedly in liver in response to high fat feedings, where it suppresses fatty acid oxidation and promotes hepatic glucose production. Mice lacking the gene ( Them1 -/- ) are protected against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), suggesting Them1 as a therapeutic target. The current study was designed to develop small molecule inhibitors of Them1 and to establish their activities in vitro and in cell culture. High-throughput screening combined with counter screening assays were leveraged to identify two lead allosteric inhibitors that selectively inhibited Them1 by binding the START domain. In primary mouse brown adipocytes, these inhibitors promoted fatty acid oxidation, as evidence by increased rates of oxygen consumption. In primary mouse hepatocytes, they similarly promoted fatty acid oxidation, but also reduced glucose production. Optimized Them1 inhibitors could provide an attractive modality for the pharmacologic management of NAFLD and obesity-associated metabolic disorders.