KD
Karen Doggett
Author with expertise in Regulation of RNA Processing and Function
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(100% Open Access)
Cited by:
4
h-index:
15
/
i10-index:
17
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

SOCS1 is a critical checkpoint in immune homeostasis, inflammation and tumor immunity

Grace Bidgood et al.Jun 14, 2024
S
K
N
G
The Suppressor of Cytokine Signaling (SOCS) family proteins are important negative regulators of cytokine signaling. SOCS1 is the prototypical member of the SOCS family and functions in a classic negative-feedback loop to inhibit signaling in response to interferon, interleukin-12 and interleukin-2 family cytokines. These cytokines have a critical role in orchestrating our immune defence against viral pathogens and cancer. The ability of SOCS1 to limit cytokine signaling positions it as an important immune checkpoint, as evidenced by the detection of detrimental SOCS1 variants in patients with cytokine-driven inflammatory and autoimmune disease. SOCS1 has also emerged as a key checkpoint that restricts anti-tumor immunity, playing both a tumor intrinsic role and impacting the ability of various immune cells to mount an effective anti-tumor response. In this review, we describe the mechanism of SOCS1 action, focusing on the role of SOCS1 in autoimmunity and cancer, and discuss the potential for new SOCS1-directed cancer therapies that could be used to enhance adoptive immunotherapy and immune checkpoint blockade.
0
Citation2
0
Save
24

The minor spliceosome offers a therapeutically viable target for the treatment of a broad spectrum of cancers

Karen Doggett et al.Dec 11, 2021
+15
S
K
K
Abstract Minor splicing is a second splicing system required for the correct expression of ∼700 human minor intron-containing genes (MIGs). Many MIGs are expressed in vigorously proliferating cells and are frequently dysregulated in cancer including BRAF, ERK, JNK and p38 . Minor splicing is carried out by the minor spliceosome which comprises several unique components, including a 65kDa protein encoded by RNPC3 . We show that Rnpc3 heterozygosity reduces tumour burden in a broad spectrum of in vivo cancer settings, without harming normal tissues. Using the collective power of zebrafish, mouse and human cancer models, we reveal a sequence of events connecting Rnpc3 deficiency and impaired splicing of MIGs to DNA damage and activation of a Tp53-dependent transcriptional program that restricts tumour burden by inducing cell cycle arrest and apoptosis. Interrogation of human liver and lung cancer transcriptomes curated in TCGA revealed that the expression of many of the genes encoding protein components of the minor spliceosome is upregulated in these cancers. This is accompanied by upregulation of the expression of MIGs that are enriched in cell cycle and DNA damage pathways. These findings suggest that cancer cells can invoke mechanisms to increase the efficiency of minor splicing to support their high proliferation rates. Finally, Kaplan Meier survival analysis shows that highly expressed MIGs are frequently associated with poor patient survival. Taken together, these results indicate that the minor spliceosome offers a therapeutically viable target for the treatment of a broad spectrum of cancers.
24
Citation1
0
Save
4

Taxonomy of introns, their evolution, and the role of minor introns in stress response

Anouk Olthof et al.Oct 14, 2022
+7
A
C
A
Abstract Despite the high conservation of minor introns across eukaryotic supergroups, specific lineages have completely lost minor intron splicing, which has raised questions about their evolution and purpose. Addressing these questions requires identification of the introns that are affected by minor spliceosome inhibition. To this end, we applied principles of Linnaean taxonomy combined with position-weight matrices to produce five intron classes: minor, minor-like, hybrid, major-like and major. We classified introns across the genomes of 263 species of six eukaryotic supergroups, which can be viewed at the Minor Intron Database (MIDB). Transcriptomic analysis revealed that ∼40% of the minor introns are responsive to minor spliceosome inhibition, while an additional 5% of the minor-like and hybrid introns are also affected. We propose that minor-like introns represent an intermediate in the conversion of minor to major introns and uncover the importance of a guanine at the −1 position of the 5’ splice site in facilitating this shift in spliceosome dependence. Finally, we find that minor introns are aberrantly spliced in fish and plants upon cold stress, thereby providing a potential explanation for their high degree of conservation in these lineages.
4
Citation1
0
Save
2

SOCS2 regulation of growth hormone signaling requires a canonical interaction with phosphotyrosine

Kunlun Li et al.Jul 18, 2022
+7
L
L
K
Abstract Suppressor Of Cytokine Signaling (SOCS) 2 is the critical negative regulator of growth hormone (GH) and prolactin signaling. Mice lacking SOCS2 display gigantism with increased body weight and length, and an enhanced response to GH treatment. Here we characterized mice carrying a germ-line R96C mutation within the SOCS2-SH2 domain, which disrupts the ability of SOCS2 to interact with tyrosine phosphorylated targets. Socs2 R96C/R96C mice displayed a similar increase in growth as previously observed in SOCS2 null ( Socs2 -/- ) mice, with a proportional increase in body and organ weight, and bone length. Embryonic fibroblasts isolated from Socs2 R96C/R96C and Socs2 -/- mice also showed a comparable increase in phosphorylation of STAT5 following GH stimulation, indicating the critical role of phosphotyrosine binding in SOCS2 function.
3

The SOCS1 KIR and SH2 domain are both required for suppression of cytokine signalingin vivo

Karen Doggett et al.Dec 21, 2022
+8
F
N
K
Abstract Suppressor Of Cytokine Signaling (SOCS) 1 is a critical negative regulator of cytokine signaling and required to protect against an excessive inflammatory response. Genetic deletion of Socs1 results in unrestrained cytokine signaling and neonatal lethality, characterised by an inflammatory immune infiltrate in multiple organs. Overexpression and structural studies have suggested that the SOCS1 kinase inhibitory region (KIR) and Src homology 2 (SH2) domain are important for interaction with and inhibition of the receptor-associated JAK1, JAK2 and Tyk2 tyrosine kinases, which initiate downstream signaling. To investigate the role of the KIR and SH2 domain in SOCS1 function, we independently mutated key conserved residues in each domain and analysed the impact on cytokine signaling, and the in vivo impact on SOCS1 function. Mutation of the SOCS1-KIR or SH2 domain had no impact on the integrity of the SOCS box complex, however, mutation within the phosphotyrosine binding pocket of the SOCS1-SH2 domain specifically disrupted SOCS1 interaction with phosphorylated JAK1. In contrast, mutation of the KIR did not affect the interaction with JAK1, but did prevent SOCS1 inhibition of JAK1 autophosphorylation. In human and mouse cell lines, both mutants impacted the ability of SOCS1 to restrain cytokine signaling, and crucially, Socs1-R105A and Socs1-F59A mice displayed a neonatal lethality and excessive inflammatory phenotype similar to SOCS1 null mice. This study defines a critical and non-redundant role for both the KIR and SH2 domain in endogenous SOCS1 function.
1

Elys deficiency constrains Kras-driven tumour burden by amplifying oncogenic stress

Kimberly Morgan et al.Aug 27, 2021
+13
D
A
K
ABSTRACT The nucleoporin ELYS, encoded by AHCTF1 , is a large multifunctional protein with essential roles in nuclear pore assembly and mitosis. Using a zebrafish model of hepatocellular carcinoma, in which the expression of an inducible mutant kras transgene (kras G12V ) drives hepatocyte-specific hyperplasia and liver enlargement, we show that reducing ahctf1 gene dosage by 50% markedly shrinks tumour burden, while non-hyperplastic tissues are unaffected. We demonstrate that ahctf1 heterozygosity impairs nuclear pore formation, mitotic spindle assembly and chromosome segregation, leading to DNA damage and activation of TP53-dependent and independent mechanisms of cell death and cell cycle arrest. This selective vulnerability of cancer cells to mild disruption of Elys function uncovers a novel synthetic lethal interaction between ahctf1 and kras mutations that could be exploited therapeutically. Heterozygous expression of both ahctf1 and ranbp2 , or treatment of heterozygous ahctf1 larvae with the nucleocytoplasmic transport inhibitor, Selinexor, completely blocked kras G12V -driven hepatocyte hyperplasia, revealing promising avenues for combinatorial treatments.