Biosynthesis of extragonadal androgen may contribute to the progression of castration-resistant prostate cancer. We evaluated whether abiraterone acetate, an inhibitor of androgen biosynthesis, prolongs overall survival among patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who have received chemotherapy.We randomly assigned, in a 2:1 ratio, 1195 patients who had previously received docetaxel to receive 5 mg of prednisone twice daily with either 1000 mg of abiraterone acetate (797 patients) or placebo (398 patients). The primary end point was overall survival. The secondary end points included time to prostate-specific antigen (PSA) progression (elevation in the PSA level according to prespecified criteria), progression-free survival according to radiologic findings based on prespecified criteria, and the PSA response rate.After a median follow-up of 12.8 months, overall survival was longer in the abiraterone acetate-prednisone group than in the placebo-prednisone group (14.8 months vs. 10.9 months; hazard ratio, 0.65; 95% confidence interval, 0.54 to 0.77; P<0.001). Data were unblinded at the interim analysis, since these results exceeded the preplanned criteria for study termination. All secondary end points, including time to PSA progression (10.2 vs. 6.6 months; P<0.001), progression-free survival (5.6 months vs. 3.6 months; P<0.001), and PSA response rate (29% vs. 6%, P<0.001), favored the treatment group. Mineralocorticoid-related adverse events, including fluid retention, hypertension, and hypokalemia, were more frequently reported in the abiraterone acetate-prednisone group than in the placebo-prednisone group.The inhibition of androgen biosynthesis by abiraterone acetate prolonged overall survival among patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who previously received chemotherapy. (Funded by Cougar Biotechnology; COU-AA-301 ClinicalTrials.gov number, NCT00638690.).

Abiraterone acetate, an androgen biosynthesis inhibitor, improves overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after chemotherapy. We evaluated this agent in patients who had not received previous chemotherapy.

Purpose Evolving treatments, disease phenotypes, and biology, together with a changing drug development environment, have created the need to revise castration-resistant prostate cancer (CRPC) clinical trial recommendations to succeed those from prior Prostate Cancer Clinical Trials Working Groups. Methods An international expert committee of prostate cancer clinical investigators (the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 [PCWG3]) was reconvened and expanded and met in 2012-2015 to formulate updated criteria on the basis of emerging trial data and validation studies of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 recommendations. Results PCWG3 recommends that baseline patient assessment include tumor histology, detailed records of prior systemic treatments and responses, and a detailed reporting of disease subtypes based on an anatomic pattern of metastatic spread. New recommendations for trial outcome measures include the time to event end point of symptomatic skeletal events, as well as time to first metastasis and time to progression for trials in the nonmetastatic CRPC state. PCWG3 introduces the concept of no longer clinically benefiting to underscore the distinction between first evidence of progression and the clinical need to terminate or change treatment, and the importance of documenting progression in existing lesions as distinct from the development of new lesions. Serial biologic profiling using tumor samples from biopsies, blood-based diagnostics, and/or imaging is also recommended to gain insight into mechanisms of resistance and to identify predictive biomarkers of sensitivity for use in prospective trials. Conclusion PCWG3 moves drug development closer to unmet needs in clinical practice by focusing on disease manifestations most likely to affect prognosis adversely for therapeutics tested in both nonmetastatic and metastatic CRPC populations. Consultation with regulatory authorities is recommended if a trial is intended to seek support for drug approval.

In advanced prostate cancer (APC), successful drug development as well as advances in imaging and molecular characterisation have resulted in multiple areas where there is lack of evidence or low level of evidence. The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2017 addressed some of these topics. To present the report of APCCC 2017. Ten important areas of controversy in APC management were identified: high-risk localised and locally advanced prostate cancer; “oligometastatic” prostate cancer; castration-naïve and castration-resistant prostate cancer; the role of imaging in APC; osteoclast-targeted therapy; molecular characterisation of blood and tissue; genetic counselling/testing; side effects of systemic treatment(s); global access to prostate cancer drugs. A panel of 60 international prostate cancer experts developed the program and the consensus questions. The panel voted publicly but anonymously on 150 predefined questions, which have been developed following a modified Delphi process. Voting is based on panellist opinion, and thus is not based on a standard literature review or meta-analysis. The outcomes of the voting had varying degrees of support, as reflected in the wording of this article, as well as in the detailed voting results recorded in Supplementary data. The presented expert voting results can be used for support in areas of management of men with APC where there is no high-level evidence, but individualised treatment decisions should as always be based on all of the data available, including disease extent and location, prior therapies regardless of type, host factors including comorbidities, as well as patient preferences, current and emerging evidence, and logistical and economic constraints. Inclusion of men with APC in clinical trials should be strongly encouraged. Importantly, APCCC 2017 again identified important areas in need of trials specifically designed to address them. The second Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017 did provide a forum for discussion and debates on current treatment options for men with advanced prostate cancer. The aim of the conference is to bring the expertise of world experts to care givers around the world who see less patients with prostate cancer. The conference concluded with a discussion and voting of the expert panel on predefined consensus questions, targeting areas of primary clinical relevance. The results of these expert opinion votes are embedded in the clinical context of current treatment of men with advanced prostate cancer and provide a practical guide to clinicians to assist in the discussions with men with prostate cancer as part of a shared and multidisciplinary decision-making process.

While mutations affecting protein-coding regions have been examined across many cancers, structural variants at the genome-wide level are still poorly defined. Through integrative deep whole-genome and -transcriptome analysis of 101 castration-resistant prostate cancer metastases (109X tumor/38X normal coverage), we identified structural variants altering critical regulators of tumorigenesis and progression not detectable by exome approaches. Notably, we observed amplification of an intergenic enhancer region 624 kb upstream of the androgen receptor (AR) in 81% of patients, correlating with increased AR expression. Tandem duplication hotspots also occur near MYC, in lncRNAs associated with post-translational MYC regulation. Classes of structural variations were linked to distinct DNA repair deficiencies, suggesting their etiology, including associations of CDK12 mutation with tandem duplications, TP53 inactivation with inverted rearrangements and chromothripsis, and BRCA2 inactivation with deletions. Together, these observations provide a comprehensive view of how structural variations affect critical regulators in metastatic prostate cancer.

The androgen-signaling pathway is critical to the development and progression of prostate cancer and androgen ablation is a mainstay of therapy for this disease.We performed a genome-wide expression analysis of human prostate cancer during androgen ablation therapy to identify genes regulated by androgen and genes differentially expressed after the development of resistance.Six hundred and fifty-four of 63,175 probe sets detected significant expression changes after 3 months of treatment with goserelin and flutamide.This included 149 genes that were also differentially expressed 36 hours after androgen withdrawal in LNCaP cells.These genes reflect the physiological changes that occur in treated tumors and include potential direct targets of the androgen receptor.Expression profiles of androgen ablationresistant tumors demonstrated that many of the gene expression changes detected during therapy were no longer present suggesting a reactivation of the androgen response pathway in the absence of exogenous hormone.Therapy resistance was associated with differential expression of a unique set of genes that reflect potential mechanisms of reactivation.Specifically an up-regulation of the androgen receptor and key enzymes for steroid biosynthesis suggest that resistant tumors have increased sensitivity to and endogenous synthesis of androgenic hormones.The specific pathways of reactivation provide opportunities for classification of resistant tumors and targeted therapies.

Purpose The prevalence and features of treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer (t-SCNC) are not well characterized in the era of modern androgen receptor (AR)–targeting therapy. We sought to characterize the clinical and genomic features of t-SCNC in a multi-institutional prospective study. Methods Patients with progressive, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) underwent metastatic tumor biopsy and were followed for survival. Metastatic biopsy specimens underwent independent, blinded pathology review along with RNA/DNA sequencing. Results A total of 202 consecutive patients were enrolled. One hundred forty-eight (73%) had prior disease progression on abiraterone and/or enzalutamide. The biopsy evaluable rate was 79%. The overall incidence of t-SCNC detection was 17%. AR amplification and protein expression were present in 67% and 75%, respectively, of t-SCNC biopsy specimens. t-SCNC was detected at similar proportions in bone, node, and visceral organ biopsy specimens. Genomic alterations in the DNA repair pathway were nearly mutually exclusive with t-SCNC differentiation ( P = .035). Detection of t-SCNC was associated with shortened overall survival among patients with prior AR-targeting therapy for mCRPC (hazard ratio, 2.02; 95% CI, 1.07 to 3.82). Unsupervised hierarchical clustering of the transcriptome identified a small-cell–like cluster that further enriched for adverse survival outcomes (hazard ratio, 3.00; 95% CI, 1.25 to 7.19). A t-SCNC transcriptional signature was developed and validated in multiple external data sets with > 90% accuracy. Multiple transcriptional regulators of t-SCNC were identified, including the pancreatic neuroendocrine marker PDX1. Conclusion t-SCNC is present in nearly one fifth of patients with mCRPC and is associated with shortened survival. The near-mutual exclusivity with DNA repair alterations suggests t-SCNC may be a distinct subset of mCRPC. Transcriptional profiling facilitates the identification of t-SCNC and novel therapeutic targets.

PURPOSE BRCA1 or BRCA2 ( BRCA) alterations are common in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and may confer sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. We present results from patients with mCRPC associated with a BRCA alteration treated with rucaparib 600 mg twice daily in the phase II TRITON2 study. METHODS We enrolled patients who progressed after one to two lines of next-generation androgen receptor–directed therapy and one taxane-based chemotherapy for mCRPC. Efficacy and safety populations included patients with a deleterious BRCA alteration who received ≥ 1 dose of rucaparib. Key efficacy end points were objective response rate (ORR; per RECIST/Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 in patients with measurable disease as assessed by blinded, independent radiology review and by investigators) and locally assessed prostate-specific antigen (PSA) response (≥ 50% decrease from baseline) rate. RESULTS Efficacy and safety populations included 115 patients with a BRCA alteration with or without measurable disease. Confirmed ORRs per independent radiology review and investigator assessment were 43.5% (95% CI, 31.0% to 56.7%; 27 of 62 patients) and 50.8% (95% CI, 38.1% to 63.4%; 33 of 65 patients), respectively. The confirmed PSA response rate was 54.8% (95% CI, 45.2% to 64.1%; 63 of 115 patients). ORRs were similar for patients with a germline or somatic BRCA alteration and for patients with a BRCA1 or BRCA2 alteration, while a higher PSA response rate was observed in patients with a BRCA2 alteration. The most frequent grade ≥ 3 treatment-emergent adverse event was anemia (25.2%; 29 of 115 patients). CONCLUSION Rucaparib has antitumor activity in patients with mCRPC and a deleterious BRCA alteration, but with a manageable safety profile consistent with that reported in other solid tumor types.

Purpose Persistence of ligand-mediated androgen receptor signaling has been documented in castration-resistant prostate cancers (CRPCs). Abiraterone acetate (AA) is a potent and selective inhibitor of CYP17, which is required for androgen biosynthesis in the testes, adrenal glands, and prostate tissue. This trial evaluated the efficacy and safety of AA in combination with prednisone to reduce the symptoms of secondary hyperaldosteronism that can occur with AA monotherapy. Patients and Methods Fifty-eight men with progressive metastatic CRPC who experienced treatment failure with docetaxel-based chemotherapy received AA (1,000 mg daily) with prednisone (5 mg twice daily). Twenty-seven (47%) patients had received prior ketoconazole. The primary outcome was ≥ 50% prostate-specific antigen (PSA) decline, with objective response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria, and changes in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) and circulating tumor cell (CTC) numbers. Safety was also evaluated. Results A ≥ 50% decline in PSA was confirmed in 22 (36%) patients, including 14 (45%) of 31 ketoconazole-naïve and seven (26%) of 27 ketoconazole-pretreated patients. Partial responses were seen in four (18%) of 22 patients with RECIST-evaluable target lesions. Improved ECOG PS was seen in 28% of patients. Median time to PSA progression was 169 days (95% CI, 82 to 200 days). CTC conversions with treatment from ≥ 5 to < 5 were noted in 10 (34%) of 29 patients. The majority of AA-related adverse events were grade 1 to 2, and no AA-related grade 4 events were seen. Conclusion AA plus prednisone was well tolerated, with encouraging antitumor activity in heavily pretreated CRPC patients. The incidence of mineralocorticoid-related toxicities (hypertension or hypokalemia) was reduced by adding low-dose prednisone. The combination of AA plus prednisone is recommended for phase III investigations.

Purpose The principal objective of this trial was to evaluate the antitumor activity of abiraterone acetate, an oral, specific, irreversible inhibitor of CYP17 in docetaxel-treated patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC). Patients and Methods In this multicenter, two-stage, phase II study, abiraterone acetate 1,000 mg was administered once daily continuously. The primary end point was achievement of a prostate-specific antigen (PSA) decline of ≥ 50% in at least seven of 35 patients. Per an attained phase II design, more than 35 patients could be enrolled if the primary end point was met. Secondary objectives included: PSA declines of ≥ 30% and ≥ 90%; rate of RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) responses and duration on study; time to PSA progression; safety and tolerability; and circulating tumor cell (CTC) enumeration. Results Docetaxel-treated patients with CRPC (N = 47) were enrolled. PSA declines of ≥ 30%, ≥ 50% and ≥ 90% were seen in 68% (32 of 47), 51% (24 of 47), and 15% (seven of 47) of patients, respectively. Partial responses (by RECIST) were reported in eight (27%) of 30 patients with measurable disease. Median time to PSA progression was 169 days (95% CI, 113 to 281 days). The median number of weeks on study was 24, and 12 (25.5%) of 47 patients remained on study ≥ 48 weeks. CTCs were enumerated in 34 patients; 27 (79%) of 34 patients had at least five CTCs at baseline. Eleven (41%) of 27 patients had a decline from at least five to less than 5 CTCs, and 18 (67%) of 27 had a ≥ 30% decline in CTCs after starting treatment with abiraterone acetate. Abiraterone acetate was well tolerated. Conclusion Abiraterone acetate has significant antitumor activity in post-docetaxel patients with CRPC. Randomized, phase III trials of abiraterone acetate are underway to define the future role of this agent.