Purpose: To assess the contribution of rare variants in the genetic background towards variability of neurodevelopmental phenotypes in individuals with rare copy-number variants (CNVs) and gene-disruptive mutations. Methods: We analyzed quantitative clinical information, exome-sequencing, and microarray data from 757 probands and 233 parents and siblings who carry disease-associated mutations. Results: The number of rare secondary mutations in functionally intolerant genes (second-hits) correlated with the expressivity of neurodevelopmental phenotypes in probands with 16p12.1 deletion (n=23, p=0.004) and in probands with autism carrying gene-disruptive mutations (n=184, p=0.03) compared to their carrier family members. Probands with 16p12.1 deletion and a strong family history presented more severe clinical features (p=0.04) and higher burden of second-hits compared to those with mild/no family history (p=0.001). The number of secondary variants also correlated with the severity of cognitive impairment in probands carrying pathogenic rare CNVs (n=53) or de novo mutations in disease genes (n=290), and negatively correlated with head size among 80 probands with 16p11.2 deletion. These second-hits involved known disease-associated genes such as SETD5, AUTS2, and NRXN1, and were enriched for genes affecting cellular and developmental processes. Conclusion: Accurate genetic diagnosis of complex disorders will require complete evaluation of the genetic background even after a candidate gene mutation is identified.

Objectives: While recent studies suggest a converging role for genetic factors towards risk for nosologically distinct disorders including autism, intellectual disability (ID), and epilepsy, current estimates of autism prevalence fail to take into account the impact of comorbidity of these neurodevelopmental disorders on autism diagnosis. We aimed to assess the effect of potential comorbidity of ID on the diagnosis and prevalence of autism by analyzing 11 years of special education enrollment data. Design: Population study of autism using the United States special education enrollment data from years 2000-2010. Setting: US special education. Participants: We analyzed 11 years (2000 to 2010) of longitudinal data on approximately 6.2 million children per year from special education enrollment. Results: We found a 331% increase in the prevalence of autism from 2000 to 2010 within special education, potentially due to a diagnostic recategorization from frequently comorbid features like ID. In fact, the decrease in ID prevalence equaled an average of 64.2% of the increase of autism prevalence for children aged 3-18 years. The proportion of ID cases potentially undergoing recategorization to autism was higher (p=0.007) among older children (75%) than younger children (48%). Some US states showed significant negative correlations between the prevalence of autism compared to that of ID while others did not, suggesting differences in state-specific health policy to be a major factor in categorizing autism. Conclusions: Our results suggest that current ascertainment practices are based on a single facet of autism-specific clinical features and do not consider associated comorbidities that may confound diagnosis. Longitudinal studies with detailed phenotyping and deep molecular genetic analyses are necessary to completely understand the cause of this complex disorder. Future studies of autism prevalence should also take these factors into account.

e13735 Background: Rectal cancer (RC) has seen a decreasing incidence and mortality due to national screening guidelines, innovative therapies and new technology. In recent years, however, we have noted shifts in its demographics pertaining to variation in stage at diagnosis and mortality rates amongst various ethnic groups. Minority populations, namely Hispanic (H) and Black (B) patients (pts), continue to see higher incidence, diagnosis at more advanced stages and poorer survival than White (W) pts. In B pts, mortality rates are higher with an increased likelihood of distant-stage RC creating a significant survival disparity. Current studies involving H and Asians(A) show similar disparities. Compared to other malignancies, RC has improved survival for pts when diagnosed in a timely fashion and therefore, we seek to identify potential patterns within the diverse population we care for. Methods: Trinitas Medical Center RWJBH is an urban, community hospital that predominantly treats a minority population. With institutional IRB approval, we completed a retrospective chart review of 59 pts diagnosed with Stage I-IV RC from 2017- 2023. Pts were treated at our cancer center. We assessed age and stage at diagnosis and demographics such as age, sex and ethnicity. Results: We reviewed 59 pts with the following ethnic distribution: 22 H, 21 W, 11 B and 5 A pts. The median age at diagnosis with RC was 57 in H, 64 in B, 71 in W 71. More males were diagnosed in all groups except A pts. B pts were found to be diagnosed with more advanced disease: 36% at Stage III, 45% at Stage IV. W pts also saw a similar trend with 33% at Stage III and 24% at Stage IV. Our H pts had comparatively fewer distant stage diagnoses: 23% at Stage III, 18% at Stage IV. Common sites of metastasis in B: liver 27%, lung 27%, locoregional lymph nodes 9%. In W pts: liver 24%, locoregional lymph nodes 24%, lung 10% and brain 5%. In H pts, 10 of 22(45%) were diagnosed without metastatic disease, though of the 10 who did, 2 had brain involvement. Mortality was highest in B pts at 55%, 33% for W, 20% for A and 18% for H pts. Conclusions: In our study, we note H pts being diagnosed at an earlier median age, at earlier stages of disease, with higher survival rates. Our B pts were diagnosed younger than W pts, at later stages of disease, with higher mortality rates. Brain involvement, which usually is rare, was seen in both H and W upon recurrence. Despite having a multi specialized cancer center, we note limitations in our access to screening resources and the availability of colorectal surgical expertise to enhance care for our underserved population. The challenge of disentangling disparities within RC will benefit from improved healthcare access and availability of multimodality resources in this disease state where cure is the ultimate goal.

Neuropsychiatric disease encompasses a range of conditions resulting from various dysfunctions within the nervous system, manifesting in diverse neurological impairments. These disorders, including depression, schizophrenia, anxiety, and Alzheimer's disease, impose significant economic and psychological burdens on both individuals and society overall. Recent clinical and preclinical studies have highlighted the potential therapy of dexmedetomidine (Dex), a highly selective α2 adrenergic receptor agonist, not only as an effective sedation but also as a neuroprotective agent. Dex exhibits anti-inflammatory and anti-apoptotic effects, as well as contributes to maintaining the integrity of the blood-brain barrier. Clinical observations also supports the application of Dex for the management of neuropsychiatric disorders. Importantly, its side effects in rodents and humans studies are less than those of antipsychotics. In this review, we present a comprehensive overview of the preclinical and clinical evidence supporting the therapeutic efficacy of Dex in neuropsychiatric disorders. We then discussed underlying mechanisms of its effect. Last, we point out future research directions of Dex in the treatment of neuropsychiatric disorders.