Since the emergence of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) and Middle East Respiratory Syndrom Coronavirus (MERS-CoV) it has become increasingly clear that bats are important reservoirs of CoVs. Despite this, only 6% of all CoV sequences in GenBank are from bats. The remaining 94% largely consist of known pathogens of public health or agricultural significance, indicating that current research effort is heavily biased towards describing known diseases rather than the 'pre-emergent' diversity in bats. Our study addresses this critical gap, and focuses on resource poor countries where the risk of zoonotic emergence is believed to be highest. We surveyed the diversity of CoVs in multiple host taxa from twenty countries to explore the factors driving viral diversity at a global scale. We identified sequences representing 100 discrete phylogenetic clusters, ninety-one of which were found in bats, and used ecological and epidemiologic analyses to show that patterns of CoV diversity correlate with those of bat diversity. This cements bats as the major evolutionary reservoirs and ecological drivers of CoV diversity. Co-phylogenetic reconciliation analysis was also used to show that host switching has contributed to CoV evolution, and a preliminary analysis suggests that regional variation exists in the dynamics of this process. Overall our study represents a model for exploring global viral diversity and advances our fundamental understanding of CoV biodiversity and the potential risk factors associated with zoonotic emergence.

The combination of irradiated fibroblast feeder cells and Rho kinase inhibitor, Y-27632, conditionally induces an indefinite proliferative state in primary mammalian epithelial cells. These conditionally reprogrammed cells (CRCs) are karyotype-stable and nontumorigenic. Because self-renewal is a recognized property of stem cells, we investigated whether Y-27632 and feeder cells induced a stem-like phenotype. We found that CRCs share characteristics of adult stem cells and exhibit up-regulated expression of α6 and β1 integrins, ΔNp63α, CD44, and telomerase reverse transcriptase, as well as decreased Notch signaling and an increased level of nuclear β-catenin. The induction of CRCs is rapid (occurs within 2 d) and results from reprogramming of the entire cell population rather than the selection of a minor subpopulation. CRCs do not overexpress the transcription factor sets characteristic of embryonic or induced pluripotent stem cells (e.g., Sox2, Oct4, Nanog, or Klf4). The induction of CRCs is also reversible, and removal of Y-27632 and feeders allows the cells to differentiate normally. Thus, when CRCs from ectocervical epithelium or tracheal epithelium are placed in an air–liquid interface culture system, the cervical cells form a well differentiated stratified squamous epithelium, whereas the tracheal cells form a ciliated airway epithelium. We discuss the diagnostic and therapeutic opportunities afforded by a method that can generate adult stem-like cells in vitro without genetic manipulation.

Abstract Pathogen-pathogen interactions represent a critical but little-understood feature of infectious disease dynamics. In particular, experimental evidence suggests that influenza virus and respiratory syncytial virus (RSV) compete with each other, such that infection with one confers temporary protection against the other. However, such interactions are challenging to study using common epidemiologic methods. Here, we use a mathematical modeling approach, in conjunction with detailed surveillance data from Hong Kong and Canada, to infer the strength and duration of the interaction between influenza and RSV. Based on our estimates, we further utilize our model to evaluate the potential conflicting effects of live attenuated influenza vaccines (LAIV) on RSV burden. We find evidence of a moderate to strong, negative, bidirectional interaction, such that infection with either virus yields 40-100% protection against infection with the other for one to five months. Assuming that LAIV reduces RSV susceptibility in a similar manner, we predict that the impact of such a vaccine at the population level would likely depend greatly on underlying viral circulation patterns. More broadly, we highlight the utility of mathematical models as a tool to characterize pathogen-pathogen interactions.

Vaccines are the cornerstone of influenza control policy, but can suffer from several drawbacks. Seasonal influenza vaccines are prone to production problems and low efficacies, while pandemic vaccines are unlikely to be available in time to slow a rapidly spreading global outbreak. Antiviral therapy was found to be beneficial during the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic even with limited use; however, antiviral use has decreased further since then. We seek to determine the role antiviral therapy can play in pandemic and seasonal influenza control on the population level, and to find optimized strategies for more efficient use of treatment. Using an age-structured contact network model for an urban population, we find that while a conservative antiviral therapy strategy cannot replace a robust influenza vaccine, it can play a role in reducing attack rates and eliminating outbreaks.

A pressing question resulting from global warming is how climate change will affect infectious diseases. Answering this question requires research into the effects of weather on the population dynamics of transmission and infection; elucidating these effects, however, has proved difficult due to the challenges of assessing causality from the predominantly observational data available in epidemiological research. Here we show how concepts from causal inference-the sub-field of statistics aiming at inferring causality from data-can guide that research. Through a series of case studies, we illustrate how such concepts can help assess study design and strategically choose a study's location, evaluate and reduce the risk of bias, and interpret the multifaceted effects of meteorological variables on transmission. More broadly, we argue that interdisciplinary approaches based on explicit causal frameworks are crucial for reliably estimating the effect of weather and accurately predicting the consequences of climate change.