BACKGROUND AND OBJECTIVE: Patients who undergo gross total resection (GTR) of Central Nervous System World Health Organization (WHO) grade 1 meningioma constitute a “low-risk” group, but some low-risk meningiomas can recur despite reassuring clinical and histological features. In this study, gene expression values in newly diagnosed WHO grade 1 meningiomas that had undergone GTR were evaluated for their association with recurrence. METHODS: This was a retrospective, international, multicenter cohort study that included WHO grade 1 meningiomas that underwent GTR, as first treatment, based on postoperative magnetic resonance imaging. Normalized gene expression values from a previously validated 34-gene panel were evaluated for their association with recurrence. Kaplan-Meier, multivariable Cox proportional hazard analyses, and K-means clustering were performed to assess the association of genes of interest with recurrence and identify molecular subgroups among clinically and histologically low-risk meningiomas. RESULTS: In total, 442 patients with WHO grade 1 meningiomas that underwent GTR and had available gene expression profiling data were included in the study. The median follow-up was 5.0 years (interquartile range 2.6-7.7 years), local recurrence occurred in 36 patients (8.1%), 5-year local freedom from recurrence was 90.5%, and median time to recurrence was 2.9 years (range 0.5-10.7 years). Eleven genes were associated with local recurrence, including lower expression of ARID1B , ESR1 , LINC02593 , PGR , and TMEM30B and higher expression of CDK6 , CDKN2C , CKS2 , KIF20A , PGK1 , and TAGLN . Of these genes, PGK1 had the largest effect size. K-means clustering based on these 11 genes distinguished 2 molecular groups of clinically and histologically low-risk meningiomas with significant differences in local freedom from recurrence (hazard ratio 2.5, 95% CI 1.2-5.1, P = .016). CONCLUSION: Gene expression profiling may help to identify newly diagnosed WHO grade 1 meningiomas that have an elevated risk of recurrence despite GTR.

Glioblastoma (GBM) is one of the deadliest cancers, with limited effective treatments and single-digit five-year survival. A causative understanding of genetic factors that regulate GBM formation is of central importance. However, a global, quantitative and functional understanding of gliomagenesis in the native brain environment has been lacking due to multiple challenges. Here, we developed an adeno-associated virus (AAV) mediated autochthonous CRISPR screen and directly mapped functional suppressors in the GBM genome. Stereotaxic delivery of an AAV library targeting significantly mutated genes into fully immunocompetent conditional Cas9 mice robustly led to gliomagenesis, resulting in tumors that recapitulate features of human GBM. Targeted capture sequencing revealed deep mutational profiles with diverse patterns across mice, uncovering in vivo roles of previously uncharacterized factors in GBM such as immune regulator B2m, zinc finger protein Zc3h13, transcription repressor Cic, epigenetic regulators Mll2/3 and Arid1b, alongside canonical tumor suppressors Nf1 and Pten. Comparative cancer genomics showed that the mutation frequencies across all genes tested in mice significantly correlate with those in human from two independent patient cohorts. Co-mutation analysis identified frequently co-occurring driver combinations, which were validated using AAV minipools, such as Mll2, B2m-Nf1, Mll3-Nf1 and Zc3h13-Rb1. Distinct from Nf1-oncotype tumors, Rb1-oncotype tumors exhibit undifferentiated histopathology phenotype and aberrant activation of developmental reprogramming signatures such as Homeobox gene clusters. The secondary addition of Zc3h13 or Pten mutations drastically altered the gene expression profiles of Rb1 mutants and rendered them more resistant to the GBM chemotherapeutic temozolomide. Our study provides a systematic functional landscape of GBM suppressors directly in vivo, opening new paths for high-throughput molecular mapping and cancer phenotyping.

Treatment of the tumor and dural margin with surgery and sometimes radiation are cornerstones of therapy for meningioma. Molecular classifications have provided insights into the biology of disease; however, response to treatment remains heterogeneous. In this study, we used retrospective data on 2,824 meningiomas, including molecular data on 1,686 tumors and 100 prospective meningiomas, from the RTOG-0539 phase 2 trial to define molecular biomarkers of treatment response. Using propensity score matching, we found that gross tumor resection was associated with longer progression-free survival (PFS) across all molecular groups and longer overall survival in proliferative meningiomas. Dural margin treatment (Simpson grade 1/2) prolonged PFS compared to no treatment (Simpson grade 3). Molecular group classification predicted response to radiotherapy, including in the RTOG-0539 cohort. We subsequently developed a molecular model to predict response to radiotherapy that discriminates outcome better than standard-of-care classification. This study highlights the potential for molecular profiling to refine surgical and radiotherapy decision-making. In a large, partially prospective cohort of patients with molecularly profiled and clinically annotated meningioma, the extent of surgical resection and radiotherapy (RT) response correlate with molecular classification, which can be used in a molecular model to predict clinical outcomes in response to RT.

Abstract Many meningiomas recur despite repeated surgical resections and radiation, and patients must undergo progressively morbid surgical procedures due to recurrent or progressive disease. However, unlike most gliomas, meningiomas do not diffusely infiltrate throughout the brain on a single-cell basis, but instead recur and invade locally. Thus, they may be particularly vulnerable to localized chemotherapy. To investigate this, we screened 13 patient-derived primary meningioma cell cultures and two commercially available meningioma cell lines using a library of 147 FDA-approved compounds. We identified drugs with elevated potency across all meningiomas, including bortezomib (mean IC50 = 7nM) and romidepsin (mean IC50 = 18nM), as well as drugs with selective potency against specific samples, such as docetaxel (IC50 range 6nM to >10uM). We reasoned that delivery of a multi-drug cocktail with independent anti-neoplastic mechanisms would provide the strongest therapeutic effect in meningiomas. As systemic treatment with combination agents resulted in severe toxicity in mice, we performed local injection of bortezomib / romidepsin / docetaxel (BRD) triple therapy over 24 days in flank xenografts of IOMM-LEE and CH157 meningiomas. Tumor growth was reduced by 71-88% relative to vehicle (p<0.01), and mice showed no systemic toxicity with local therapy. Notably, the addition of radiotherapy did not further enhance the effect of BRD. To optimize local delivery, we developed a polyanhydride bioresorbable wafer designed to fit in a meningioma resection cavity, analogous to carmustine wafers used in gliomas. Intracranial implantation of wafers caused no local toxicity or inflammation in mice. Docetaxel-loaded wafers prevented the growth of flank-injected IOMM-LEE cells relative to wafers without drug (0 mm3 vs. 230 mm3 at 3 weeks post-injection, N=5/group, p<0.01). Our results demonstrate that bioresorbable wafers containing a cocktail of potent chemotherapies may be an effective new strategy against locally aggressive meningiomas.