The heterogeneity of neurodegenerative diseases is a key confound to disease understanding and treatment development, as study cohorts typically include multiple phenotypes on distinct disease trajectories. Here we introduce a machine-learning technique-Subtype and Stage Inference (SuStaIn)-able to uncover data-driven disease phenotypes with distinct temporal progression patterns, from widely available cross-sectional patient studies. Results from imaging studies in two neurodegenerative diseases reveal subgroups and their distinct trajectories of regional neurodegeneration. In genetic frontotemporal dementia, SuStaIn identifies genotypes from imaging alone, validating its ability to identify subtypes; further the technique reveals within-genotype heterogeneity. In Alzheimer's disease, SuStaIn uncovers three subtypes, uniquely characterising their temporal complexity. SuStaIn provides fine-grained patient stratification, which substantially enhances the ability to predict conversion between diagnostic categories over standard models that ignore subtype (p = 7.18 × 10-4) or temporal stage (p = 3.96 × 10-5). SuStaIn offers new promise for enabling disease subtype discovery and precision medicine.

BackgroundFrontotemporal dementia (FTD) is a complex disorder characterised by a broad range of clinical manifestations, differential pathological signatures, and genetic variability. Mutations in three genes—MAPT, GRN, and C9orf72—have been associated with FTD. We sought to identify novel genetic risk loci associated with the disorder.MethodsWe did a two-stage genome-wide association study on clinical FTD, analysing samples from 3526 patients with FTD and 9402 healthy controls. To reduce genetic heterogeneity, all participants were of European ancestry. In the discovery phase (samples from 2154 patients with FTD and 4308 controls), we did separate association analyses for each FTD subtype (behavioural variant FTD, semantic dementia, progressive non-fluent aphasia, and FTD overlapping with motor neuron disease [FTD-MND]), followed by a meta-analysis of the entire dataset. We carried forward replication of the novel suggestive loci in an independent sample series (samples from 1372 patients and 5094 controls) and then did joint phase and brain expression and methylation quantitative trait loci analyses for the associated (p<5 × 10−8) single-nucleotide polymorphisms.FindingsWe identified novel associations exceeding the genome-wide significance threshold (p<5 × 10−8). Combined (joint) analyses of discovery and replication phases showed genome-wide significant association at 6p21.3, HLA locus (immune system), for rs9268877 (p=1·05 × 10−8; odds ratio=1·204 [95% CI 1·11–1·30]), rs9268856 (p=5·51 × 10−9; 0·809 [0·76–0·86]) and rs1980493 (p value=1·57 × 10−8, 0·775 [0·69–0·86]) in the entire cohort. We also identified a potential novel locus at 11q14, encompassing RAB38/CTSC (the transcripts of which are related to lysosomal biology), for the behavioural FTD subtype for which joint analyses showed suggestive association for rs302668 (p=2·44 × 10−7; 0·814 [0·71–0·92]). Analysis of expression and methylation quantitative trait loci data suggested that these loci might affect expression and methylation in cis.InterpretationOur findings suggest that immune system processes (link to 6p21.3) and possibly lysosomal and autophagy pathways (link to 11q14) are potentially involved in FTD. Our findings need to be replicated to better define the association of the newly identified loci with disease and to shed light on the pathomechanisms contributing to FTD.FundingThe National Institute of Neurological Disorders and Stroke and National Institute on Aging, the Wellcome/MRC Centre on Parkinson's disease, Alzheimer's Research UK, and Texas Tech University Health Sciences Center.

Background and objective: We explored which clinical and biochemical variables predict conversion from clinically isolated syndrome (CIS) to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a large international cohort. Methods: Thirty-three centres provided serum samples from 1047 CIS cases with at least two years’ follow-up. Age, sex, clinical presentation, T2-hyperintense lesions, cerebrospinal fluid (CSF) oligoclonal bands (OCBs), CSF IgG index, CSF cell count, serum 25-hydroxyvitamin D3 (25-OH-D), cotinine and IgG titres against Epstein-Barr nuclear antigen 1 (EBNA-1) and cytomegalovirus were tested for association with risk of CDMS. Results: At median follow-up of 4.31 years, 623 CIS cases converted to CDMS. Predictors of conversion in multivariable analyses were OCB (HR = 2.18, 95% CI = 1.71–2.77, p < 0.001), number of T2 lesions (two to nine lesions vs 0/1 lesions: HR = 1.97, 95% CI = 1.52–2.55, p < 0.001; >9 lesions vs 0/1 lesions: HR = 2.74, 95% CI = 2.04–3.68, p < 0.001) and age at CIS (HR per year inversely increase = 0.98, 95% CI = 0.98–0.99, p < 0.001). Lower 25-OH-D levels were associated with CDMS in univariable analysis, but this was attenuated in the multivariable model. OCB positivity was associated with higher EBNA-1 IgG titres. Conclusions: We validated MRI lesion load, OCB and age at CIS as the strongest independent predictors of conversion to CDMS in this multicentre setting. A role for vitamin D is suggested but requires further investigation.

Abstract Objective To evaluate cerebrospinal fluid ( CSF ) and serum neurofilament light chain (NfL) levels in genetic frontotemporal dementia ( FTD ) as a potential biomarker in the presymptomatic stage and during the conversion into the symptomatic stage. Additionally, to correlate NfL levels to clinical and neuroimaging parameters. Methods In this multicenter case–control study, we investigated CSF NfL in 174 subjects (48 controls, 40 presymptomatic carriers and 86 patients with microtubule‐associated protein tau ( MAPT ), progranulin ( GRN ), and chromosome 9 open reading frame 72 ( C9orf72 ) mutations), and serum NfL in 118 subjects (39 controls, 44 presymptomatic carriers, 35 patients). In 55 subjects both CSF and serum was determined. In two subjects CSF was available before and after symptom onset (converters). Additionally, NfL levels were correlated with clinical parameters, survival, and regional brain atrophy. Results CSF NfL levels in patients (median 6762 pg/mL, interquartile range 3186–9309 pg/mL) were strongly elevated compared with presymptomatic carriers (804 pg/mL, 627–1173 pg/mL, P < 0.001), resulting in a good diagnostic performance to discriminate both groups. Serum NfL correlated highly with CSF NfL ( r s = 0.87, P < 0.001) and was similarly elevated in patients. Longitudinal samples in the converters showed a three‐ to fourfold increase in CSF NfL after disease onset. Additionally, NfL levels in patients correlated with disease severity, brain atrophy, annualized brain atrophy rate and survival. Interpretation NfL in both serum and CSF has the potential to serve as a biomarker for clinical disease onset and has a prognostic value in genetic FTD .

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Several micro(mi)RNA are deregulated in brain, cerebrospinal fluid (CSF), and serum/plasma from patients with Alzheimer's disease (AD). The aim of the study was to profile circulating miRNAs in serum as non-invasive biomarkers for AD, correlating them with those identified in CSF, the biological fluid which better reflects biochemical changes occurring during pathological processes in the brain and may provide a robust indicator of AD-related disease pathogenesis thanks to the evidence of low amyloid and high levels of tau and hyperphosphorylated tau. Using a two-step analysis (array and validation through real-time PCR), a down-regulation (mean fold change ± SEM) of miR-125b (0.415 ± 0.11 versus 1.381 ± 0.36, p = 0.009), miR-23a (0.111 ± 0.03 versus 0.732 ± 0.14, p < 0.001), and miR-26b (0.414 ± 0.11 versus 1.353 ± 0.39, p < 0.01), out of 84 tested, was shown in serum from 22 AD patients compared with 18 non-inflammatory and 8 inflammatory neurological controls (NINDCs and INDCs) and 10 patients with frontotemporal dementia. Significant down-regulation of miR-125b and miR-26b was also confirmed in CSF from AD patients versus NINDCs (miR-125b: 0.089 ± 0.03 versus 0.230 ± 0.08, p < 0.001; miR-26b: 0.217 ± 0.06 versus 1.255 ± 0.29, p < 0.001, mean fold change ± SEM, respectively), whereas data were not replicated for miR-23a. In serum, miR-125b had an AUC of 0.82 to distinguish AD from NINDCs (95% CI: 0.65-0.98, p = 0.005). In conclusion, we demonstrated that cell-free miR-125b serum levels are decreased in serum from patients with AD as compared with NINDC and distinguish between AD and NINDCs with an accuracy of 82%.

Background There is a need for biomarkers of disease progression and therapeutic response in multiple sclerosis (MS). This study aimed to identify cerebrospinal fluid (CSF) lipids that differentiate MS from other neuroinflammatory conditions and correlate with Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores, gadolinium-enhancing lesions or inflammatory mediators. Methods Lipids and inflammatory cytokines/chemokines were quantified with liquid chromatography-tandem mass spectrometry and multiplex ELISA, respectively, in CSF from people with untreated MS, neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), other inflammatory neurological diseases and non-inflammatory neurological diseases (NIND). Analytes were compared between groups using analysis of variance, and correlations were assessed with Pearson’s analysis. Results Twenty-five sphingolipids and four lysophosphatidylcholines were significantly higher in NMOSD compared with MS and NIND cases, whereas no lipids differed significantly between MS and NIND. A combination of three sphingolipids differentiated NMOSD from MS with the area under the curve of 0.92 in random forest models. Ninety-four lipids, including those that differentiated NMOSD from MS, were positively correlated with macrophage migration inhibitory factor (MIF) and 37 lipids were positively correlated with CSF protein in two independent MS cohorts. EDSS was inversely correlated with cholesterol ester CE(16:0) in both MS cohorts. In contrast, MIF and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 2 were positively associated with EDSS. Conclusions CSF sphingolipids are positively correlated with markers of neuroinflammation and differentiate NMOSD from MS. The inverse correlation between EDSS and CE(16:0) levels may reflect poor clearance of cholesterol released during myelin break-down and warrants further investigation as a biomarker of therapeutic response.

Long non-coding RNAs (lncRNAs) play crucial roles in gene regulation and are implicated in neurodegenerative diseases, including frontotemporal dementia (FTD). However, their expression patterns and potential as biomarkers in genetic FTD involving Chromosome 9 Open Reading Frame (C9ORF72), Microtubule Associated Protein Tau (MAPT), and Progranulin (GRN) genes are not well understood.