Based on the recent literature and collective experience, an international consortium developed revised guidelines for the diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia. The validation process retrospectively reviewed clinical records and compared the sensitivity of proposed and earlier criteria in a multi-site sample of patients with pathologically verified frontotemporal lobar degeneration. According to the revised criteria, 'possible' behavioural variant frontotemporal dementia requires three of six clinically discriminating features (disinhibition, apathy/inertia, loss of sympathy/empathy, perseverative/compulsive behaviours, hyperorality and dysexecutive neuropsychological profile). 'Probable' behavioural variant frontotemporal dementia adds functional disability and characteristic neuroimaging, while behavioural variant frontotemporal dementia 'with definite frontotemporal lobar degeneration' requires histopathological confirmation or a pathogenic mutation. Sixteen brain banks contributed cases meeting histopathological criteria for frontotemporal lobar degeneration and a clinical diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies or vascular dementia at presentation. Cases with predominant primary progressive aphasia or extra-pyramidal syndromes were excluded. In these autopsy-confirmed cases, an experienced neurologist or psychiatrist ascertained clinical features necessary for making a diagnosis according to previous and proposed criteria at presentation. Of 137 cases where features were available for both proposed and previously established criteria, 118 (86%) met 'possible' criteria, and 104 (76%) met criteria for 'probable' behavioural variant frontotemporal dementia. In contrast, 72 cases (53%) met previously established criteria for the syndrome (P < 0.001 for comparison with 'possible' and 'probable' criteria). Patients who failed to meet revised criteria were significantly older and most had atypical presentations with marked memory impairment. In conclusion, the revised criteria for behavioural variant frontotemporal dementia improve diagnostic accuracy compared with previously established criteria in a sample with known frontotemporal lobar degeneration. Greater sensitivity of the proposed criteria may reflect the optimized diagnostic features, less restrictive exclusion features and a flexible structure that accommodates different initial clinical presentations. Future studies will be needed to establish the reliability and specificity of these revised diagnostic guidelines.

We aimed to accurately estimate the frequency of a hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 that has been associated with a large proportion of cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD).We screened 4448 patients diagnosed with ALS (El Escorial criteria) and 1425 patients with FTD (Lund-Manchester criteria) from 17 regions worldwide for the GGGGCC hexanucleotide expansion using a repeat-primed PCR assay. We assessed familial disease status on the basis of self-reported family history of similar neurodegenerative diseases at the time of sample collection. We compared haplotype data for 262 patients carrying the expansion with the known Finnish founder risk haplotype across the chromosomal locus. We calculated age-related penetrance using the Kaplan-Meier method with data for 603 individuals with the expansion.In patients with sporadic ALS, we identified the repeat expansion in 236 (7·0%) of 3377 white individuals from the USA, Europe, and Australia, two (4·1%) of 49 black individuals from the USA, and six (8·3%) of 72 Hispanic individuals from the USA. The mutation was present in 217 (39·3%) of 552 white individuals with familial ALS from Europe and the USA. 59 (6·0%) of 981 white Europeans with sporadic FTD had the mutation, as did 99 (24·8%) of 400 white Europeans with familial FTD. Data for other ethnic groups were sparse, but we identified one Asian patient with familial ALS (from 20 assessed) and two with familial FTD (from three assessed) who carried the mutation. The mutation was not carried by the three Native Americans or 360 patients from Asia or the Pacific Islands with sporadic ALS who were tested, or by 41 Asian patients with sporadic FTD. All patients with the repeat expansion had (partly or fully) the founder haplotype, suggesting a one-off expansion occurring about 1500 years ago. The pathogenic expansion was non-penetrant in individuals younger than 35 years, 50% penetrant by 58 years, and almost fully penetrant by 80 years.A common Mendelian genetic lesion in C9orf72 is implicated in many cases of sporadic and familial ALS and FTD. Testing for this pathogenic expansion should be considered in the management and genetic counselling of patients with these fatal neurodegenerative diseases.Full funding sources listed at end of paper (see Acknowledgments).

BackgroundFrontotemporal dementia is a highly heritable neurodegenerative disorder. In about a third of patients, the disease is caused by autosomal dominant genetic mutations usually in one of three genes: progranulin (GRN), microtubule-associated protein tau (MAPT), or chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72). Findings from studies of other genetic dementias have shown neuroimaging and cognitive changes before symptoms onset, and we aimed to identify whether such changes could be shown in frontotemporal dementia.MethodsWe recruited participants to this multicentre study who either were known carriers of a pathogenic mutation in GRN, MAPT, or C9orf72, or were at risk of carrying a mutation because a first-degree relative was a known symptomatic carrier. We calculated time to expected onset as the difference between age at assessment and mean age at onset within the family. Participants underwent a standardised clinical assessment and neuropsychological battery. We did MRI and generated cortical and subcortical volumes using a parcellation of the volumetric T1-weighted scan. We used linear mixed-effects models to examine whether the association of neuropsychology and imaging measures with time to expected onset of symptoms differed between mutation carriers and non-carriers.FindingsBetween Jan 30, 2012, and Sept 15, 2013, we recruited participants from 11 research sites in the UK, Italy, the Netherlands, Sweden, and Canada. We analysed data from 220 participants: 118 mutation carriers (40 symptomatic and 78 asymptomatic) and 102 non-carriers. For neuropsychology measures, we noted the earliest significant differences between mutation carriers and non-carriers 5 years before expected onset, when differences were significant for all measures except for tests of immediate recall and verbal fluency. We noted the largest Z score differences between carriers and non-carriers 5 years before expected onset in tests of naming (Boston Naming Test −0·7; SE 0·3) and executive function (Trail Making Test Part B, Digit Span backwards, and Digit Symbol Task, all −0·5, SE 0·2). For imaging measures, we noted differences earliest for the insula (at 10 years before expected symptom onset, mean volume as a percentage of total intracranial volume was 0·80% in mutation carriers and 0·84% in non-carriers; difference −0·04, SE 0·02) followed by the temporal lobe (at 10 years before expected symptom onset, mean volume as a percentage of total intracranial volume 8·1% in mutation carriers and 8·3% in non-carriers; difference −0·2, SE 0·1).InterpretationStructural imaging and cognitive changes can be identified 5–10 years before expected onset of symptoms in asymptomatic adults at risk of genetic frontotemporal dementia. These findings could help to define biomarkers that can stage presymptomatic disease and track disease progression, which will be important for future therapeutic trials.FundingCentres of Excellence in Neurodegeneration.

There is increasing evidence that frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis are part of a disease continuum. Recently, a hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 was identified as a major cause of both sporadic and familial frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. The aim of this study was to investigate clinical and neuropathological characteristics of hexanucleotide repeat expansions in C9orf72 in a large cohort of Dutch patients with frontotemporal dementia. Repeat expansions were successfully determined in a cohort of 353 patients with sporadic or familial frontotemporal dementia with or without amyotrophic lateral sclerosis, and 522 neurologically normal controls. Immunohistochemistry was performed in a series of 10 brains from patients carrying expanded repeats using a panel of antibodies. In addition, the presence of RNA containing GGGGCC repeats in paraffin-embedded sections of post-mortem brain tissue was investigated using fluorescence in situ hybridization with a locked nucleic acid probe targeting the GGGGCC repeat. Hexanucleotide repeat expansions in C9orf72 were found in 37 patients with familial (28.7%) and five with sporadic frontotemporal dementia (2.2%). The mean age at onset was 56.9 ± 8.3 years (range 39–76), and disease duration 7.6 ± 4.6 years (range 1–22). The clinical phenotype of these patients varied between the behavioural variant of frontotemporal dementia (n = 34) and primary progressive aphasia (n = 8), with concomitant amyotrophic lateral sclerosis in seven patients. Predominant temporal atrophy on neuroimaging was present in 13 of 32 patients. Pathological examination of the 10 brains from patients carrying expanded repeats revealed frontotemporal lobar degeneration with neuronal transactive response DNA binding protein-positive inclusions of variable type, size and morphology in all brains. Fluorescence in situ hybridization analysis of brain material from patients with the repeat expansion, a microtubule-associated protein tau or a progranulin mutation, and controls did not show RNA-positive inclusions specific for brains with the GGGGCC repeat expansion. The hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 is an important cause of frontotemporal dementia with and without amyotrophic lateral sclerosis, and is sometimes associated with primary progressive aphasia. Neuropathological hallmarks include neuronal and glial inclusions, and dystrophic neurites containing transactive response DNA binding protein. Future studies are needed to explain the wide variation in clinical presentation.

Abstract Objective To evaluate cerebrospinal fluid ( CSF ) and serum neurofilament light chain (NfL) levels in genetic frontotemporal dementia ( FTD ) as a potential biomarker in the presymptomatic stage and during the conversion into the symptomatic stage. Additionally, to correlate NfL levels to clinical and neuroimaging parameters. Methods In this multicenter case–control study, we investigated CSF NfL in 174 subjects (48 controls, 40 presymptomatic carriers and 86 patients with microtubule‐associated protein tau ( MAPT ), progranulin ( GRN ), and chromosome 9 open reading frame 72 ( C9orf72 ) mutations), and serum NfL in 118 subjects (39 controls, 44 presymptomatic carriers, 35 patients). In 55 subjects both CSF and serum was determined. In two subjects CSF was available before and after symptom onset (converters). Additionally, NfL levels were correlated with clinical parameters, survival, and regional brain atrophy. Results CSF NfL levels in patients (median 6762 pg/mL, interquartile range 3186–9309 pg/mL) were strongly elevated compared with presymptomatic carriers (804 pg/mL, 627–1173 pg/mL, P < 0.001), resulting in a good diagnostic performance to discriminate both groups. Serum NfL correlated highly with CSF NfL ( r s = 0.87, P < 0.001) and was similarly elevated in patients. Longitudinal samples in the converters showed a three‐ to fourfold increase in CSF NfL after disease onset. Additionally, NfL levels in patients correlated with disease severity, brain atrophy, annualized brain atrophy rate and survival. Interpretation NfL in both serum and CSF has the potential to serve as a biomarker for clinical disease onset and has a prognostic value in genetic FTD .

Abstract Background Multiple system atrophy is a neurodegenerative disease with α‐synuclein aggregation in glial cytoplasmic inclusions, leading to dysautonomia, parkinsonism, and cerebellar ataxia. Objective The aim of this study was to validate the accuracy of the International Parkinson and Movement Disorder Society Multiple System Atrophy clinical diagnostic criteria, particularly considering the impact of the newly introduced brain magnetic resonance imaging (MRI) markers. Methods Diagnostic accuracy of the clinical diagnostic criteria for multiple system atrophy was estimated retrospectively in autopsy‐confirmed patients with multiple system atrophy, Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, and corticobasal degeneration. Results We identified a total of 240 patients. Sensitivity of the clinically probable criteria was moderate at symptom onset but improved with disease duration (year 1: 9%, year 3: 39%, final ante mortem record: 77%), whereas their specificity remained consistently high (99%–100% throughout). Sensitivity of the clinically established criteria was low during the first 3 years (1%–9%), with mild improvement at the final ante mortem record (22%), whereas specificity remained high (99%–100% throughout). When MRI features were excluded from the clinically established criteria, their sensitivity increased considerably (year 1: 3%, year 3: 22%, final ante mortem record: 48%), and their specificity was not compromised (99%–100% throughout). Conclusions The International Parkinson and Movement Disorder Society multiple system atrophy diagnostic criteria showed consistently high specificity and low to moderate sensitivity throughout the disease course. The MRI markers for the clinically established criteria reduced their sensitivity without improving specificity. Combining clinically probable and clinically established criteria, but disregarding MRI features, yielded the best sensitivity with excellent specificity and may be most appropriate to select patients for therapeutic trials. © 2024 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Motivation: Ex-vivo histology is the most common method to assess iron accumulation in frontotemporal lobar degeneration, but in vivo assessment is crucial to unravel disease mechanisms. Goal(s): This study aims to assess the distribution and severity of iron accumulation post-mortem using susceptibility MRI and compare this to histological data. Approach: We analyzed postmortem tissue of 5 MAPT-FTLD and 2 C9orf72-FTLD cases using a histological iron staining, T2*-weighted MRI, and QSM maps. Results: We found that histology, susceptibility MRI, and QSM show good correspondence of iron distribution in FTLD brain tissue. However, sharp details are better seen on T2*-weighted MRI, and U-fibers on QSM maps. Impact: Our study showed that susceptibility-based imaging can be used to visualize iron accumulation in FTLD; with T2*-weighted MRI and QSM showing complementary spatial information. Therefore, these two methods should be used parallel and not independent of each other.

Abstract Background Progressive supranuclear palsy (PSP) is a rare neurodegenerative disease characterized by the accumulation of aggregated tau proteins in astrocytes, neurons, and oligodendrocytes. Previous genome-wide association studies for PSP were based on genotype array, therefore, were inadequate for the analysis of rare variants as well as larger mutations, such as small insertions/deletions (indels) and structural variants (SVs). Method In this study, we performed whole genome sequencing (WGS) and conducted association analysis for single nucleotide variants (SNVs), indels, and SVs, in a cohort of 1,718 cases and 2,944 controls of European ancestry. Of the 1,718 PSP individuals, 1,441 were autopsy-confirmed and 277 were clinically diagnosed. Results Our analysis of common SNVs and indels confirmed known genetic loci at MAPT , MOBP , S TX6 , SLCO1A2 , DUSP10 , and SP1 , and further uncovered novel signals in APOE , FCHO1/MAP1S, KIF13A, TRIM24, TNXB, and ELOVL1 . Notably, in contrast to Alzheimer’s disease (AD), we observed the APOE ε2 allele to be the risk allele in PSP. Analysis of rare SNVs and indels identified significant association in ZNF592 and further gene network analysis identified a module of neuronal genes dysregulated in PSP. Moreover, seven common SVs associated with PSP were observed in the H1/H2 haplotype region (17q21.31) and other loci, including IGH , PCMT1 , CYP2A13 , and SMCP . In the H1/H2 haplotype region, there is a burden of rare deletions and duplications ( P = 6.73 × 10 –3 ) in PSP. Conclusions Through WGS, we significantly enhanced our understanding of the genetic basis of PSP, providing new targets for exploring disease mechanisms and therapeutic interventions.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.