Abstract Objective Glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF) exerts potent trophic influence on midbrain dopaminergic neurons. This randomized controlled clinical trial was designed to confirm initial clinical benefits observed in a small, open‐label trial using intraputamenal (Ipu) infusion of recombinant human GDNF (liatermin). Methods Thirty‐four PD patients were randomized 1 to 1 to receive bilateral continuous Ipu infusion of liatermin 15μg/putamen/day or placebo. The primary end point was the change in Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) motor score in the practically defined off condition at 6 months. Secondary end points included other UPDRS scores, motor tests, dyskinesia ratings, patient diaries, and 18 F‐dopa uptake. Results At 6 months, mean percentage changes in “off” UPDRS motor score were −10.0% and −4.5% in the liatermin and placebo groups, respectively. This treatment difference was not significant (95% confidence interval, −23.0 to 12.0, p = 0.53). Secondary end point results were similar between the groups. A 32.5% treatment difference favoring liatermin in mean 18 F‐dopa influx constant ( p = 0.019) was observed. Serious, device‐related adverse events required surgical repositioning of catheters in two patients and removal of devices in another. Neutralizing antiliatermin antibodies were detected in three patients (one on‐study and two in the open‐label extension). Interpretation Liatermin did not confer the predetermined level of clinical benefit to patients with PD despite increased 18 F‐dopa uptake. It is uncertain whether technical differences between this trial and positive open‐label studies contributed in any way this negative outcome. Ann Neurol 2006

Mitochondrial (mt) impairment, particularly within complex I of the electron transport system, has been implicated in the pathogenesis of Parkinson disease (PD). More than half of mitochondrially encoded polypeptides form part of the reduced nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase (NADH) complex I enzyme. To test the hypothesis that mtDNA variation contributes to PD expression, we genotyped 10 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that define the European mtDNA haplogroups in 609 white patients with PD and 340 unaffected white control subjects. Overall, individuals classified as haplogroup J (odds ratio [OR] 0.55; 95% confidence interval [CI] 0.34–0.91; P=.02) or K (OR 0.52; 95% CI 0.30–0.90; P=.02) demonstrated a significant decrease in risk of PD versus individuals carrying the most common haplogroup, H. Furthermore, a specific SNP that defines these two haplogroups, 10398G, is strongly associated with this protective effect (OR 0.53; 95% CI 0.39–0.73; P=.0001). SNP 10398G causes a nonconservative amino acid change from threonine to alanine within the NADH dehydrogenase 3 (ND3) of complex I. After stratification by sex, this decrease in risk appeared stronger in women than in men (OR 0.43; 95% CI 0.27–0.71; P=.0009). In addition, SNP 9055A of ATP6 demonstrated a protective effect for women (OR 0.45; 95% CI 0.22–0.93; P=.03). Our results suggest that ND3 is an important factor in PD susceptibility among white individuals and could help explain the role of complex I in PD expression. Mitochondrial (mt) impairment, particularly within complex I of the electron transport system, has been implicated in the pathogenesis of Parkinson disease (PD). More than half of mitochondrially encoded polypeptides form part of the reduced nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase (NADH) complex I enzyme. To test the hypothesis that mtDNA variation contributes to PD expression, we genotyped 10 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that define the European mtDNA haplogroups in 609 white patients with PD and 340 unaffected white control subjects. Overall, individuals classified as haplogroup J (odds ratio [OR] 0.55; 95% confidence interval [CI] 0.34–0.91; P=.02) or K (OR 0.52; 95% CI 0.30–0.90; P=.02) demonstrated a significant decrease in risk of PD versus individuals carrying the most common haplogroup, H. Furthermore, a specific SNP that defines these two haplogroups, 10398G, is strongly associated with this protective effect (OR 0.53; 95% CI 0.39–0.73; P=.0001). SNP 10398G causes a nonconservative amino acid change from threonine to alanine within the NADH dehydrogenase 3 (ND3) of complex I. After stratification by sex, this decrease in risk appeared stronger in women than in men (OR 0.43; 95% CI 0.27–0.71; P=.0009). In addition, SNP 9055A of ATP6 demonstrated a protective effect for women (OR 0.45; 95% CI 0.22–0.93; P=.03). Our results suggest that ND3 is an important factor in PD susceptibility among white individuals and could help explain the role of complex I in PD expression.

Parkinson disease (PD) is a chronic neurodegenerative disorder with a cumulative prevalence of greater than one per thousand. To date three independent genome-wide association studies (GWAS) have investigated the genetic susceptibility to PD. These studies implicated several genes as PD risk loci with strong, but not genome-wide significant, associations. In this study, we combined data from two previously published GWAS of Caucasian subjects with our GWAS of 604 cases and 619 controls for a joint analysis with a combined sample size of 1752 cases and 1745 controls. SNPs in SNCA (rs2736990, p-value = 6.7 x 10(-8); genome-wide adjusted p = 0.0109, odds ratio (OR) = 1.29 [95% CI: 1.17-1.42] G vs. A allele, population attributable risk percent (PAR%) = 12%) and the MAPT region (rs11012, p-value = 5.6 x 10(-8); genome-wide adjusted p = 0.0079, OR = 0.70 [95% CI: 0.62-0.79] T vs. C allele, PAR%= 8%) were genome-wide significant. No other SNPs were genome-wide significant in this analysis. This study confirms that SNCA and the MAPT region are major genes whose common variants are influencing risk of PD.

Docosahexaenoic acid [22:6 omega 3; 22:6(4, 7, 10, 13, 16, 19)] is concentrated in phospholipids of cellular membranes from brain and retina. Although linolenic acid [18:3 omega 3; 18:3(9, 12, 15)] is the major omega 3 fatty acid of mouse dams' milk, 22:6 is the prevalent omega 3 fatty acid in serum and tissues. Intraperitoneal injection of [1-14C]18:3 into 3-day-old mouse pups resulted in liver and serum lipid labeling that was initially high, followed by a rapid decline. In contrast, labeling of brain and retinal lipids were initially low and increased with time. Labeled 22:6 first appeared in liver 2 hr after injection and later in brain and retina. We suggest that 22:6 synthesized from 18:3 by the liver is secreted into the bloodstream in lipoproteins, taken up by brain and retina, and incorporated into cell membranes. We hypothesize that the 22:6 requirements of membranes (e.g., during synaptogenesis, photoreceptor membrane biogenesis, or repair after ischemic injury or neurodegenerative disorders) are met by a signal that is sent by the appropriate tissues to the liver to evoke the secretion of 22:6-containing lipoproteins.

Importance

 Deutetrabenazine is a novel molecule containing deuterium, which attenuates CYP2D6 metabolism and increases active metabolite half-lives and may therefore lead to stable systemic exposure while preserving key pharmacological activity. 

Objective

 To evaluate efficacy and safety of deutetrabenazine treatment to control chorea associated with Huntington disease. 

Design, Setting, and Participants

 Ninety ambulatory adults diagnosed with manifest Huntington disease and a baseline total maximal chorea score of 8 or higher (range, 0-28; lower score indicates less chorea) were enrolled from August 2013 to August 2014 and randomized to receive deutetrabenazine (n = 45) or placebo (n = 45) in a double-blind fashion at 34 Huntington Study Group sites. 

Interventions

 Deutetrabenazine or placebo was titrated to optimal dose level over 8 weeks and maintained for 4 weeks, followed by a 1-week washout. 

Main Outcomes and Measures

 Primary end point was the total maximal chorea score change from baseline (the average of values from the screening and day-0 visits) to maintenance therapy (the average of values from the week 9 and 12 visits) obtained by in-person visits. This study was designed to detect a 2.7-unit treatment difference in scores. The secondary end points, assessed hierarchically, were the proportion of patients who achieved treatment success on the Patient Global Impression of Change (PGIC) and on the Clinical Global Impression of Change (CGIC), the change in 36-Item Short Form– physical functioning subscale score (SF-36), and the change in the Berg Balance Test. 

Results

 Ninety patients with Huntington disease (mean age, 53.7 years; 40 women [44.4%]) were enrolled. In the deutetrabenazine group, the mean total maximal chorea scores improved from 12.1 (95% CI, 11.2-12.9) to 7.7 (95% CI, 6.5-8.9), whereas in the placebo group, scores improved from 13.2 (95% CI, 12.2-14.3) to 11.3 (95% CI, 10.0-12.5); the mean between-group difference was –2.5 units (95% CI, –3.7 to –1.3) (P < .001). Treatment success, as measured by the PGIC, occurred in 23 patients (51%) in the deutetrabenazine group vs 9 (20%) in the placebo group (P = .002). As measured by the CGIC, treatment success occurred in 19 patients (42%) in the deutetrabenazine group vs 6 (13%) in the placebo group (P = .002). In the deutetrabenazine group, the mean SF-36 physical functioning subscale scores decreased from 47.5 (95% CI, 44.3-50.8) to 47.4 (44.3-50.5), whereas in the placebo group, scores decreased from 43.2 (95% CI, 40.2-46.3) to 39.9 (95% CI, 36.2-43.6), for a treatment benefit of 4.3 (95% CI, 0.4 to 8.3) (P = .03). There was no difference between groups (mean difference of 1.0 unit; 95% CI, –0.3 to 2.3;P = .14), for improvement in the Berg Balance Test, which improved by 2.2 units (95% CI, 1.3-3.1) in the deutetrabenazine group and by 1.3 units (95% CI, 0.4-2.2) in the placebo group. Adverse event rates were similar for deutetrabenazine and placebo, including depression, anxiety, and akathisia. 

Conclusions and Relevance

 Among patients with chorea associated with Huntington disease, the use of deutetrabenazine compared with placebo resulted in improved motor signs at 12 weeks. Further research is needed to assess the clinical importance of the effect size and to determine longer-term efficacy and safety. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT01795859

Tetrabenazine is efficacious for chorea control; however, tolerability concerns exist. Deutetrabenazine, a novel molecule that reduces chorea, was well tolerated in a double-blind, placebo-controlled study.To evaluate the safety and explore the efficacy of conversion from tetrabenazine to deutetrabenazine in patients with chorea associated with Huntington disease (HD).In this ongoing, open-label, single-arm study that started on December 21, 2013, 37 patients at 13 Huntington Study Group sites in the United States and Australia who were taking stable doses of tetrabenazine that provided a therapeutic benefit were switched overnight to deutetrabenazine therapy. After week 1, the deutetrabenazine dose was titrated on a weekly basis for optimal chorea control.Deutetrabenazine administration at a dosage thought to provide comparable systemic exposure to the active metabolites of the prior, stable tetrabenazine regimen.Safety measures included adverse events (AEs), clinical laboratory tests, vital signs, electrocardiograms, and validated scales. Changes in the Unified Huntington's Disease Rating Scale total maximal chorea score and total motor score were efficacy end points.Of the 53 patients with HD screened for the study, 37 ambulatory patients with manifest HD (mean [SD] age, 52.4 [11.5] years; 22 [59%] male and 15 [41%] female; 36 white [97.3%]) were enrolled. Deutetrabenazine was generally well tolerated, with low rates of neuropsychiatric AEs. Safety scales did not reveal subclinical toxicity with deutetrabenazine treatment. Rates of dose reduction or suspension attributable to AEs were also low. Chorea control, as measured by the total maximal chorea score, was maintained at week 1 and significantly improved at week 8 (mean [SD] change from baseline, 2.1 [3.2]; P < .001).In patients with chorea, overnight conversion to deutetrabenazine therapy provided a favorable safety profile and effectively maintained chorea control.

Abstract Estimates of the spectrum and frequency of pathogenic variants in Parkinson’s disease (PD) in different populations are currently limited and biased. Furthermore, although therapeutic modification of several genetic targets has reached the clinical trial stage, a major obstacle in conducting these trials is that PD patients are largely unaware of their genetic status and, therefore, cannot be recruited. Expanding the number of investigated PD-related genes and including genes related to disorders with overlapping clinical features in large, well-phenotyped PD patient groups is a prerequisite for capturing the full variant spectrum underlying PD and for stratifying and prioritizing patients for gene-targeted clinical trials. The Rostock Parkinson’s disease (ROPAD) study is an observational clinical study aiming to determine the frequency and spectrum of genetic variants contributing to PD in a large international cohort. We investigated variants in 50 genes with either an established relevance for PD or possible phenotypic overlap in a group of 12 580 PD patients from 16 countries [62.3% male; 92.0% White; 27.0% positive family history (FH+), median age at onset (AAO) 59 years] using a next-generation sequencing panel. Altogether, in 1864 (14.8%) ROPAD participants (58.1% male; 91.0% White, 35.5% FH+, median AAO 55 years), a PD-relevant genetic test (PDGT) was positive based on GBA1 risk variants (10.4%) or pathogenic/likely pathogenic variants in LRRK2 (2.9%), PRKN (0.9%), SNCA (0.2%) or PINK1 (0.1%) or a combination of two genetic findings in two genes (∼0.2%). Of note, the adjusted positive PDGT fraction, i.e. the fraction of positive PDGTs per country weighted by the fraction of the population of the world that they represent, was 14.5%. Positive PDGTs were identified in 19.9% of patients with an AAO ≤ 50 years, in 19.5% of patients with FH+ and in 26.9% with an AAO ≤ 50 years and FH+. In comparison to the idiopathic PD group (6846 patients with benign variants), the positive PDGT group had a significantly lower AAO (4 years, P = 9 × 10−34). The probability of a positive PDGT decreased by 3% with every additional AAO year (P = 1 × 10−35). Female patients were 22% more likely to have a positive PDGT (P = 3 × 10−4), and for individuals with FH+ this likelihood was 55% higher (P = 1 × 10−14). About 0.8% of the ROPAD participants had positive genetic testing findings in parkinsonism-, dystonia/dyskinesia- or dementia-related genes. In the emerging era of gene-targeted PD clinical trials, our finding that ∼15% of patients harbour potentially actionable genetic variants offers an important prospect to affected individuals and their families and underlines the need for genetic testing in PD patients. Thus, the insights from the ROPAD study allow for data-driven, differential genetic counselling across the spectrum of different AAOs and family histories and promote a possible policy change in the application of genetic testing as a routine part of patient evaluation and care in PD.

Abstract Background Rare mutations in genes associated with Mendelian forms of disease are a potential mechanism for sporadic disease. The need to assess the clinical significance of such variants is increasing as personalized medicine and genome sequencing increases. Objective To evaluate the rate of rare, functional variants in dystonia genes in the general population to improve interpretation of the clinical relevance of potentially pathogenic variants in dystonia cases. Methods We performed an “aggregated” collapsing analysis of exome sequence that considered rare coding variants in genes previously associated with dystonia, a rare neurological movement disorder, on 2,372 population controls of European ethnicity. We then performed a pilot study in sporadic dystonia to assess whether there was a substantially greater incidence of individuals with rare variation in dystonia genes. Results Nearly half of population controls had a rare coding variant when 148 genes associated with a dystonia phenotype were considered. When the subset of genes causing isolated dystonia (14 genes) was evaluated, 3-4% of controls harbored rare qualifying variants. Our pilot study of case exomes was powered to identify a five-fold higher or greater rate of qualifying variants in isolated dystonia genes in sporadic dystonia cases compared to population controls; we did not find such an enrichment. Conclusions We provide the first systematic analysis of rare variation in dystonia genes considered collectively. Our findings emphasize the need to consider the overall frequency of variants in rare disease-related genes in the general population when considering their potential role in clinical presentations.