Importance

 Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) is the most severe pediatric disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection, potentially life-threatening, but the optimal therapeutic strategy remains unknown. 

Objective

 To compare intravenous immunoglobulins (IVIG) plus methylprednisolone vs IVIG alone as initial therapy in MIS-C. 

Design, Setting, and Participants

 Retrospective cohort study drawn from a national surveillance system with propensity score–matched analysis. All cases with suspected MIS-C were reported to the French National Public Health Agency. Confirmed MIS-C cases fulfilling the World Health Organization definition were included. The study started on April 1, 2020, and follow-up ended on January 6, 2021. 

Exposures

 IVIG and methylprednisolone vs IVIG alone. 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was persistence of fever 2 days after the introduction of initial therapy or recrudescence of fever within 7 days, which defined treatment failure. Secondary outcomes included a second-line therapy, hemodynamic support, acute left ventricular dysfunction after first-line therapy, and length of stay in the pediatric intensive care unit. The primary analysis involved propensity score matching with a minimum caliper of 0.1. 

Results

 Among 181 children with suspected MIS-C, 111 fulfilled the World Health Organization definition (58 females [52%]; median age, 8.6 years [interquartile range, 4.7 to 12.1]). Five children did not receive either treatment. Overall, 3 of 34 children (9%) in the IVIG and methylprednisolone group and 37 of 72 (51%) in the IVIG alone group did not respond to treatment. Treatment with IVIG and methylprednisolone vs IVIG alone was associated with lower risk of treatment failure (absolute risk difference, −0.28 [95% CI, −0.48 to −0.08]; odds ratio [OR], 0.25 [95% CI, 0.09 to 0.70];P = .008). IVIG and methylprednisolone therapy vs IVIG alone was also significantly associated with lower risk of use of second-line therapy (absolute risk difference, −0.22 [95% CI, −0.40 to −0.04]; OR, 0.19 [95% CI, 0.06 to 0.61];P = .004), hemodynamic support (absolute risk difference, −0.17 [95% CI, −0.34 to −0.004]; OR, 0.21 [95% CI, 0.06 to 0.76]), acute left ventricular dysfunction occurring after initial therapy (absolute risk difference, −0.18 [95% CI, −0.35 to −0.01]; OR, 0.20 [95% CI, 0.06 to 0.66]), and duration of stay in the pediatric intensive care unit (median, 4 vs 6 days; difference in days, −2.4 [95% CI, −4.0 to −0.7]). 

Conclusions and Relevance

 Among children with MIS-C, treatment with IVIG and methylprednisolone vs IVIG alone was associated with a more favorable fever course. Study interpretation is limited by the observational design.

The current standard of care for diagnosis of severe intellectual disability ( ID ) and epileptic encephalopathy ( EE ) results in a diagnostic yield of ∼50%. Affected individuals nonetheless undergo multiple clinical evaluations and low‐yield laboratory tests often referred to as a ‘diagnostic odyssey’. This study was aimed at assessing the utility of clinical whole‐exome sequencing ( WES ) in individuals with undiagnosed and severe forms of ID and EE , and the feasibility of its implementation in routine practice by a small regional genetic center. We performed WES in a cohort of 43 unrelated individuals with undiagnosed ID and/or EE . All individuals had undergone multiple clinical evaluations and diagnostic tests over the years, with no definitive diagnosis. Sequencing data analysis and interpretation were carried out at the local molecular genetics laboratory. The diagnostic rate of WES reached 32.5% (14 out of 43 individuals). Genetic diagnosis had a direct impact on clinical management in four families, including a prenatal diagnostic test in one family. Our data emphasize the clinical utility and feasibility of WES in individuals with undiagnosed forms of ID and EE and highlight the necessity of close collaborations between ordering physicians, molecular geneticists, bioinformaticians and researchers for accurate data interpretation.

Rationale: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is a CFTR (cystic fibrosis [CF] transmembrane conductance regulator) modulator combination, developed for patients with CF with at least one Phe508del mutation. Objectives: To evaluate the effects of elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor in patients with CF and advanced respiratory disease. Methods: A prospective observational study, including all patients aged ⩾12 years and with a percent-predicted FEV1 (ppFEV1) <40 who initiated elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor from December 2019 to August 2020 in France was conducted. Clinical characteristics were collected at initiation and at 1 and 3 months. Safety and effectiveness were evaluated by September 2020. National-level transplantation and mortality figures for 2020 were obtained from the French CF and transplant centers and registries. Measurements and Main Results: Elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor was initiated in 245 patients with a median (interquartile range) ppFEV1 = 29 (24-34). The mean (95% confidence interval) absolute increase in the ppFEV1 was +15.1 (+13.8 to +16.4; P < 0.0001), and the mean (95% confidence interval) in weight was +4.2 kg (+3.9 to +4.6; P < 0.0001). The number of patients requiring long-term oxygen, noninvasive ventilation, and/or enteral tube feeding decreased by 50%, 30%, and 50%, respectively (P < 0.01). Although 16 patients were on the transplant waiting list and 37 were undergoing transplantation evaluation at treatment initiation, only 2 received a transplant, and 1 died. By September 2020, only five patients were still on the transplantation path. Compared with the previous 2 years, a twofold decrease in the number of lung transplantations in patients with CF was observed in 2020, whereas the number of deaths without transplantation remained stable. Conclusions: In patients with advanced disease, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is associated with rapid clinical improvement, often leading to the indication for lung transplantation being suspended.

Cystic fibrosis (CF) patients are commonly colonized by bacterial pathogens, which can induce persistent lung inflammation and may contribute to clinical deterioration. Colonization of CF patients and cross-transmission by Corynebacterium diphtheriae has not been reported so far. The aim of this article was to investigate the possibility of a cross transmission of C. diphtheriae biovar Belfanti between four patients of a CF center. C. diphtheriae biovar belfanti (now formally called C. belfantii) isolates were collected from four patients in a single CF care center over a 6 years period and analyzed by microbiological methods and whole genome sequencing. Epidemiological links among patients were investigated. Ten isolates were collected from 4 patients. Whole genome sequencing of one isolate from each patient showed that a single strain was shared among them. In addition, one patient had the same strain on two consecutive samplings nine months apart. The strain was non-toxigenic and was susceptible to most antimicrobial agents. Ciprofloxacin resistance was observed in one patient. Transmission of the strain among patients was supported by the occurrence of same-day visits to the CF center. This study demonstrates colonization of CF patients by C. diphtheriae biovar Belfanti (C. belfantii) and shows persistence and transmission of a unique strain during at least six years in a single CF patient care center.

Abstract Objective Prenatal exome sequencing (pES) is now commonly used in clinical practice. It can be used to identifiy an additional diagnosis in around 30% of fetuses with structural defects and normal chromosomal microarray analysis (CMA). However, interpretation remains challenging due to the limited prenatal data for genetic disorders. Method We conducted an ancillary study including fetuses with pathogenic/likely pathogenic variants identified by trio‐pES from the “AnDDI‐Prenatome” study. The prenatal phenotype of each patient was categorized as typical, uncommon, or unreported based on the comparison of the prenatal findings with documented findings in the literature and public phenotype‐genotype databases (ClinVar, HGMD, OMIM, and Decipher). Results Prenatal phenotypes were typical for 38/56 fetuses (67.9%). For the others, genotype‐phenotype associations were challenging due to uncommon prenatal features (absence of recurrent hallmark, rare, or unreported). We report the first prenatal features associated with LINS1 and PGM1 variants. In addition, a double diagnosis was identified in three fetuses. Conclusion Standardizing the description of prenatal features, implementing longitudinal prenatal follow‐up, and large‐scale collection of prenatal features are essential steps to improving pES data interpretation.

Despite the rapid discovery of genes for rare genetic disorders, we continue to encounter individuals presenting with hitherto unknown syndromic manifestations. Here, we have studied four affected people in three families presenting with cholestasis, congenital diarrhea, impaired hearing and bone fragility, a clinical entity we have termed O2HE (Osteo-Oto-Hepato-enteric) syndrome. Whole exome sequencing of all affected individuals and their parents identified biallelic mutations in Unc-45 Myosin Chaperone A (UNC45A), as a likely driver for this disorder. Subsequent in vitro and in vivo functional studies of the candidate gene indicated a loss of function paradigm, wherein mutations attenuated or abolished protein activity with concomitant defects in gut development and function.