Substantial reductions in hepatitis C virus (HCV) prevalence among people who inject drugs (PWID) cannot be achieved by harm reduction interventions such as needle exchange and opiate substitution therapy (OST) alone. Current HCV treatment is arduous and uptake is low, but new highly effective and tolerable interferon-free direct-acting antiviral (DAA) treatments could facilitate increased uptake. We projected the potential impact of DAA treatments on PWID HCV prevalence in three settings. A dynamic HCV transmission model was parameterized to three chronic HCV prevalence settings: Edinburgh, UK (25%); Melbourne, Australia (50%); and Vancouver, Canada (65%). Using realistic scenarios of future DAAs (90% sustained viral response, 12 weeks duration, available 2015), we projected the treatment rates required to reduce chronic HCV prevalence by half or three-quarters within 15 years. Current HCV treatment rates may have a minimal impact on prevalence in Melbourne and Vancouver (<2% relative reductions) but could reduce prevalence by 26% in 15 years in Edinburgh. Prevalence could halve within 15 years with treatment scale-up to 15, 40, or 76 per 1,000 PWID annually in Edinburgh, Melbourne, or Vancouver, respectively (2-, 13-, and 15-fold increases, respectively). Scale-up to 22, 54, or 98 per 1,000 PWID annually could reduce prevalence by three-quarters within 15 years. Less impact occurs with delayed scale-up, higher baseline prevalence, or shorter average injecting duration. Results are insensitive to risk heterogeneity or restricting treatment to PWID on OST. At existing HCV drug costs, halving chronic prevalence would require annual treatment budgets of US $3.2 million in Edinburgh and approximately $50 million in Melbourne and Vancouver.Interferon-free DAAs could enable increased HCV treatment uptake among PWID, which could have a major preventative impact. However, treatment costs may limit scale-up, and should be addressed.

To provide global estimates of the prevalence of injecting drug use (IDU) and HIV prevalence among IDU, in particular to provide estimates for developing and transitional countries.Collation and review of existing estimates of IDU prevalence and HIV prevalence from published and unpublished documents for the period 1998-2003. The strength of evidence for the information was assessed based on the source and type of study.Estimates of IDU prevalence were available for 130 countries. The number of IDU worldwide was estimated as approximately 13.2 million. Over ten million (78%) live in developing and transitional countries (Eastern Europe and Central Asia, 3.1 million; South and South-east Asia, 3.3 million; East-Asia and Pacific, 2.3 million). Estimates of HIV prevalence were available for 78 countries. HIV prevalence among IDU of over 20% was reported for at least one site in 25 countries and territories: Belarus, Estonia, Kazakhstan, Russia, Ukraine, Italy, Netherlands, Portugal, Serbia and Montenegro, Spain, Libya, India, Indonesia, Malaysia, Myanmar, Nepal, Thailand, Viet Nam, China, Argentina, Brazil, Uruguay, Puerto Rico, USA and Canada.These findings update previous assessments of the number of countries with IDU and HIV-infected IDU, and the previous quantitative global estimates of the prevalence of IDU. However, gaps remain in the information and the strength of the evidence often was weak.

Background The COVID-19 pandemic and mitigation measures are likely to have a marked effect on mental health. It is important to use longitudinal data to improve inferences. Aims To quantify the prevalence of depression, anxiety and mental well-being before and during the COVID-19 pandemic. Also, to identify groups at risk of depression and/or anxiety during the pandemic. Method Data were from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) index generation ( n = 2850, mean age 28 years) and parent generation ( n = 3720, mean age 59 years), and Generation Scotland ( n = 4233, mean age 59 years). Depression was measured with the Short Mood and Feelings Questionnaire in ALSPAC and the Patient Health Questionnaire-9 in Generation Scotland. Anxiety and mental well-being were measured with the Generalised Anxiety Disorder Assessment-7 and the Short Warwick Edinburgh Mental Wellbeing Scale. Results Depression during the pandemic was similar to pre-pandemic levels in the ALSPAC index generation, but those experiencing anxiety had almost doubled, at 24% (95% CI 23–26%) compared with a pre-pandemic level of 13% (95% CI 12–14%). In both studies, anxiety and depression during the pandemic was greater in younger members, women, those with pre-existing mental/physical health conditions and individuals in socioeconomic adversity, even when controlling for pre-pandemic anxiety and depression. Conclusions These results provide evidence for increased anxiety in young people that is coincident with the pandemic. Specific groups are at elevated risk of depression and anxiety during the COVID-19 pandemic. This is important for planning current mental health provisions and for long-term impact beyond this pandemic.

HIV can spread rapidly between people who inject drugs (through injections and sexual transmission), and potentially the virus can pass to the wider community (by sexual transmission). Here, we summarise evidence on the effectiveness of individual-level approaches to prevention of HIV infection; review global and regional coverage of opioid substitution treatment, needle and syringe programmes, and antiretroviral treatment; model the effect of increased coverage and a combination of these three approaches on HIV transmission and prevalence in injecting drug users; and discuss evidence for structural-level interventions. Each intervention alone will achieve modest reductions in HIV transmission, and prevention of HIV transmission necessitates high-coverage and combined approaches. Social and structural changes are potentially beneficial components in a combined-intervention strategy, especially when scale-up is difficult or reductions in HIV transmission and injection risk are difficult to achieve. Although further evidence is needed on how to optimise combinations of interventions in different settings and epidemics, we know enough now about which actions are effective: the challenge is to deliver these well and to scale.

Background. Interventions such as opiate substitution therapy (OST) and high-coverage needle and syringe programs (HCNSP) cannot substantially reduce hepatitis C virus (HCV) prevalence among people who inject drugs (PWID). HCV antiviral treatment may prevent onward transmission. We project the impact of combining OST, HCNSP, and antiviral treatment on HCV prevalence/incidence among PWID. Methods. An HCV transmission model among PWID was used to project the combinations of OST, HCNSP, and antiviral treatment required to achieve different prevalence and incidence reductions within 10 years for 3 chronic prevalence scenarios and the impact of HCV treatment if only delivered through OST programs. Multivariate and univariate sensitivity analyses were performed. Results. Large reductions (>45%) in HCV chronic prevalence over 10 years require HCV antiviral treatment. Scaling up OST and HCNSP substantially reduces the treatment rate required to achieve specific HCV prevalence reductions. If OST and HCNSP coverage were increased to 40% each (no coverage at baseline), then annually treating 10, 23, or 42 per 1000 PWID over 10 years would halve prevalence for 20%, 40%, or 60% baseline chronic HCV prevalences, respectively. Approximately 30% fewer treatments are necessary with new direct-acting antivirals. If coverage of OST and HCNSP is 50% at baseline, similar prevalence reductions require higher treatment rates for the same OST and HCNSP coverage. Conclusions. Combining antiviral treatment with OST with HCNSP is critical for achieving substantial reductions (>50%) in HCV chronic prevalence over 10 years. Empirical studies are required on how best to scale up antiviral treatment and combine treatment with other interventions.

Objective To investigate the effect of opiate substitution treatment at the beginning and end of treatment and according to duration of treatment. Design Prospective cohort study. Setting UK General Practice Research Database Participants Primary care patients with a diagnosis of substance misuse prescribed methadone or buprenorphine during 1990-2005. 5577 patients with 267 003 prescriptions for opiate substitution treatment followed-up (17 732 years) until one year after the expiry of their last prescription, the date of death before this time had elapsed, or the date of transfer away from the practice. Mainoutcome measures Mortality rates and rate ratios comparing periods in and out of treatment adjusted for sex, age, calendar year, and comorbidity; standardised mortality ratios comparing opiate users’ mortality with general population mortality rates. Results Crude mortality rates were 0.7 per 100 person years on opiate substitution treatment and 1.3 per 100 person years off treatment; standardised mortality ratios were 5.3 (95% confidence interval 4.0 to 6.8) on treatment and 10.9 (9.0 to 13.1) off treatment. Men using opiates had approximately twice the risk of death of women (morality rate ratio 2.0, 1.4 to 2.9). In the first two weeks of opiate substitution treatment the crude mortality rate was 1.7 per 100 person years: 3.1 (1.5 to 6.6) times higher (after adjustment for sex, age group, calendar period, and comorbidity) than the rate during the rest of time on treatment. The crude mortality rate was 4.8 per 100 person years in weeks 1-2 after treatment stopped, 4.3 in weeks 3-4, and 0.95 during the rest of time off treatment: 9 (5.4 to 14.9), 8 (4.7 to 13.7), and 1.9 (1.3 to 2.8) times higher than the baseline risk of mortality during treatment. Opiate substitution treatment has a greater than 85% chance of reducing overall mortality among opiate users if the average duration approaches or exceeds 12 months. Conclusions Clinicians and patients should be aware of the increased mortality risk at the start of opiate substitution treatment and immediately after stopping treatment. Further research is needed to investigate the effect of average duration of opiate substitution treatment on drug related mortality.

Previous estimates of the burden of HIV, hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV) among people who inject drugs have not included estimates of the burden attributable to the consequences of past injecting. We aimed to provide these estimates as part of the Global Burden of Disease (GBD) Study 2013.We modelled the burden of HBV and HCV (including cirrhosis and liver cancer burden) and HIV at the country, regional, and global level. We extracted United Nations data on the proportion of notified HIV cases by transmission route, and estimated the contribution of injecting drug use (IDU) to HBV and HCV disease burden by use of a cohort method that recalibrated individuals' history of IDU, and accumulated risk of HBV and HCV due to IDU. We estimated data on current IDU from a meta-analysis of HBV and HCV incidence among injecting drug users and country-level data on the incidence of HBV and HCV between 1990 and 2013. We calculated estimates of burden of disease through years of life lost (YLL), years of life lived with disability (YLD), deaths, and disability-adjusted life-years (DALYs), with 95% uncertainty intervals (UIs) calculated for each metric.In 2013, an estimated 10·08 million DALYs were attributable to previous exposure to HIV, HBV, and HCV via IDU, a four-times increase since 1990. In total in 2013, IDU was estimated to cause 4·0% (2·82 million DALYs, 95% UI 2·4 million to 3·8 million) of DALYs due to HIV, 1·1% (216 000, 101 000-338 000) of DALYs due to HBV, and 39·1% (7·05 million, 5·88 million to 8·15 million) of DALYs due to HCV. IDU-attributable HIV burden was highest in low-to-middle-income countries, and IDU-attributable HCV burden was highest in high-income countries.IDU is a major contributor to the global burden of disease. Effective interventions to prevent and treat these important causes of health burden need to be scaled up.Bill & Melinda Gates Foundation and Australian National Health and Medical Research Council.

The drugs lenalidomide and pomalidomide bind to the protein cereblon, directing the CRL4–CRBN E3 ligase toward the transcription factors Ikaros and Aiolos to cause their ubiquitination and degradation. Here we describe CC-220 (compound 6), a cereblon modulator in clinical development for systemic lupus erythematosis and relapsed/refractory multiple myeloma. Compound 6 binds cereblon with a higher affinity than lenalidomide or pomalidomide. Consistent with this, the cellular degradation of Ikaros and Aiolos is more potent and the extent of substrate depletion is greater. The crystal structure of cereblon in complex with DDB1 and compound 6 reveals that the increase in potency correlates with increased contacts between compound 6 and cereblon away from the modeled binding site for Ikaros/Aiolos. These results describe a new cereblon modulator which achieves greater substrate degradation via tighter binding to the cereblon E3 ligase and provides an example of the effect of E3 ligase binding affinity with relevance to other drug discovery efforts in targeted protein degradation.

People who have recently injected drugs are a priority population in efforts to achieve hepatitis C virus (HCV) elimination. This study estimated the prevalence and number of people with recent injecting drug use living with HCV, and the proportion of people with recent injecting drug use among all people living with HCV infection at global, regional and country-levels.Data from a global systematic review of injecting drug use and HCV antibody prevalence among people with recent (previous year) injecting drug use were used to estimate the prevalence and number of people with recent injecting drug use living with HCV. These data were combined with a systematic review of global HCV prevalence to estimate the proportion of people with recent injecting drug use among all people living with HCV.There are an estimated 6.1 million [95% uncertainty interval (UI) = 3.4-9.2] people with recent injecting drug use aged 15-64 years living with HCV globally (39.2% viraemic prevalence; UI = 31.6-47.0), with the greatest numbers in East and Southeast Asia (1.5 million, UI = 1.0-2.1), eastern Europe (1.5 million, UI = 0.7-2.4) and North America (1.0 million, UI = 0.4-1.7). People with recent injecting drug use comprise an estimated 8.5% (UI = 4.6-13.1) of all HCV infections globally, with the greatest proportions in North America (30.5%, UI = 11.7-56.7), Latin America (22.0%, UI = 15.3-30.4) and eastern Europe (17.9%, UI = 8.2-30.9).Although, globally, 39.2% of people with recent injecting drug use are living with hepatitis C virus (HCV) and 8.5% of all HCV infections occur globally among people with recent injecting drug use, there is wide variation among countries and regions.