MicroRNAs are posttranscriptional gene regulators that are differentially expressed during various diseases and have been implicated in the underlying pathogenesis. We report here that miR-199a is acutely downregulated in cardiac myocytes on a decline in oxygen tension. This reduction is required for the rapid upregulation of its target, hypoxia-inducible factor (Hif)-1α. Replenishing miR-199a during hypoxia inhibits Hif-1α expression and its stabilization of p53 and, thus, reduces apoptosis. On the other hand, knockdown of miR-199a during normoxia results in the upregulation of Hif-1α and Sirtuin (Sirt)1 and reproduces hypoxia preconditioning. Sirt1 is also a direct target of miR-199a and is responsible for downregulating prolyl hydroxylase 2, required for stabilization of Hif-1α. Thus, we conclude that miR-199a is a master regulator of a hypoxia-triggered pathway and can be exploited for preconditioning cells against hypoxic damage. In addition, the data demonstrate a functional link between 2 key molecules that regulate hypoxia preconditioning and longevity.

The posttranscriptional regulator, microRNA-21 (miR-21), is up-regulated in many forms of cancer, as well as during cardiac hypertrophic growth. To understand its role, we overexpressed it in cardiocytes where it revealed a unique type of cell-to-cell “linker” in the form of long slender outgrowths and branches. We subsequently confirmed that miR-21 directly targets and down-regulates the expression of Sprouty2 (SPRY2), an inhibitor of branching morphogenesis and neurite outgrowths. We found that β-adrenergic receptor (βAR) stimulation induces up-regulation of miR-21 and down-regulation of SPRY2 and is, likewise, associated with connecting cell branches. Knockdown of SPRY2 reproduced the branching morphology in cardiocytes, and vice versa, knockdown of miR-21 using a specific ‘miRNA eraser’ or overexpression of SPRY2 inhibited βAR-induced cellular outgrowths. These structures enclose sarcomeres and connect adjacent cardiocytes through functional gap junctions. To determine how this aspect of miR-21 function translates in cancer cells, we knocked it down in colon cancer SW480 cells. This resulted in disappearance of their microvillus-like protrusions accompanied by SPRY2-dependent inhibition of cell migration. Thus, we propose that an increase in miR-21 enhances the formation of various types of cellular protrusions through directly targeting and down-regulating SPRY2.

Abstract Human Parietal Epithelial cells (PECs) are considered as a source of progenitor cells to sustain podocyte (PD) homeostasis. We hypothesized that the absence of apolipoprotein (APO) L1 favors the PEC phenotype and that induction of APOL1 transitions to PD renewal. During PECs’ transition, APOL1 expression coincided with the expression of PD markers (PEC transition) along with down regulation of miR193a. The induction of APOL1 down regulated miR193a and induced PD markers in PECs/HEKs; whereas, the APOL1-silencing in transited (Tr)-PECs/HepG2s up regulated miR193a expression suggesting a reciprocally linked feedback loop relationship between APOL1 and miR193a. HIV, IFN-y, and vitamin D receptor agonist (VDA) induced APOL1 expression and PEC transition markers but down regulated miR193a in PECs/HEKs. Glomeruli in HIV patients and HIV: APOL1 transgenic mice displayed foci of PECs expressing synaptopodin, a PEC transition marker. Since APOL1 silencing in PECs partially attenuated HIV-, VDA-, and IFN-y-induced PECs transition, this would suggest that APOL1 is an important functional constituent of APOL1-miR193a axis.