Luis Pérez-Jurado, Stephen Chanock and colleagues detect clonal chromosomal abnormalities in peripheral blood or buccal samples from individuals in the general population. They show that the frequency of such events increases with age and is associated with elevated risk of developing subsequent hematological cancers. In an analysis of 31,717 cancer cases and 26,136 cancer-free controls from 13 genome-wide association studies, we observed large chromosomal abnormalities in a subset of clones in DNA obtained from blood or buccal samples. We observed mosaic abnormalities, either aneuploidy or copy-neutral loss of heterozygosity, of >2 Mb in size in autosomes of 517 individuals (0.89%), with abnormal cell proportions of between 7% and 95%. In cancer-free individuals, frequency increased with age, from 0.23% under 50 years to 1.91% between 75 and 79 years (P = 4.8 × 10−8). Mosaic abnormalities were more frequent in individuals with solid tumors (0.97% versus 0.74% in cancer-free individuals; odds ratio (OR) = 1.25; P = 0.016), with stronger association with cases who had DNA collected before diagnosis or treatment (OR = 1.45; P = 0.0005). Detectable mosaicism was also more common in individuals for whom DNA was collected at least 1 year before diagnosis with leukemia compared to cancer-free individuals (OR = 35.4; P = 3.8 × 10−11). These findings underscore the time-dependent nature of somatic events in the etiology of cancer and potentially other late-onset diseases.

Abstract Pancreatic cancers are the fourth most-common cause of cancer-related deaths in the Western world, with >200,000 cases reported in 2010. Although up to 10% of these cases occur in familial patterns, the hereditary basis for predisposition in the vast majority of affected families is unknown. We used next-generation sequencing, including whole-genome and whole-exome analyses, and identified heterozygous, constitutional, ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene mutations in 2 kindreds with familial pancreatic cancer. Mutations segregated with disease in both kindreds and tumor analysis demonstrated LOH of the wild-type allele. By using sequence analysis of an additional 166 familial pancreatic cancer probands, we identified 4 additional patients with deleterious mutations in the ATM gene, whereas we identified no deleterious mutations in 190 spouse controls (P = 0.046). When we considered only the mostly severely affected families with 3 or more pancreatic cancer cases, 4 deleterious mutations were found in 87 families (P = 0.009). Our results indicate that inherited ATM mutations play an important role in familial pancreatic cancer predisposition. Significance: The genes responsible for the majority of cases of familial pancreatic ductal adenocarcinoma are unknown. We here identify ATM as a predisposition gene for pancreatic ductal adenocarcinoma. Our results have important implications for the management of patients in affected families and illustrate the power of genome-wide sequencing to identify the basis of familial cancer syndromes. Cancer Discovery; 2(1): 41–6. ©2011 AACR. Read the Commentary on this article by Bakker and de Winter, p. 14 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1

Few studies have evaluated the late effects of adjuvant chemotherapy for breast cancer. Moreover, the relation between the risk of leukemia and the amount of drug given and the interaction of chemotherapy with radiotherapy have not been described in detail.

In a population-based case-control study of pancreatic cancer conducted in three areas of the USA, 484 cases and 2099 controls were interviewed to evaluate the aetiologic role of several medical conditions/interventions, including diabetes mellitus, cholecystectomy, ulcer/gastrectomy and allergic states. We also evaluated risk associated with family history of cancer. Our findings support previous studies indicating that diabetes is a risk factor for pancreatic cancer, as well as a possible complication of the tumour. A significant positive trend in risk with increasing years prior to diagnosis of pancreatic cancer was apparent (P-value for test of trend = 0.016), with diabetics diagnosed at least 10 years prior to diagnosis having a significant 50% increased risk. Those treated with insulin had risks similar to those not treated with insulin (odds ratio (OR) = 1.6 and 1.5 respectively), and no trend in risk was associated with increasing duration of insulin treatment. Cholecystectomy also appeared to be a risk factor, as well as a consequence of the malignancy. Subjects with a cholecystectomy at least 20 years prior to the diagnosis of pancreatic cancer experienced a 70% increased risk, which was marginally significant. In contrast, subjects with a history of duodenal or gastric ulcer had little or no elevated risk (OR = 1.2; confidence interval = 0.9–1.6). Those treated by gastrectomy had the same risk as those not receiving surgery, providing little support for the hypothesis that gastrectomy is a risk factor for pancreatic cancer. A significant 40% reduced risk was associated with hay fever, a non-significant 50% decreased risk with allergies to animals, and a non-significant 40% reduced risk with allergies to dust/moulds. These associations, however, may be due to chance since no risk reductions were apparent for asthma or several other types of allergies. In addition, we observed significantly increased risks for subjects reporting a first-degree relative with cancers of the pancreas (OR = 3.2), colon (OR = 1.7) or ovary (OR = 5.3) and non-significantly increased risks for cancers of the endometrium (OR = 1.5) or breast (OR = 1.3). The pattern is consistent with the familial predisposition reported for pancreatic cancer and with the array of tumours associated with hereditary non-polyposis colon cancer.

Journal Article Adenocarcinoma of the Esophagus: Role of Obesity and Diet Get access Linda Morris Brown, Linda Morris Brown Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Correspondence to: Linda Morris Brown, M.P.H.. National Institutes of Health, Executive Plaza North, Rm. 415. Bethesda, MD 20892. Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Christine A. Swanson, Christine A. Swanson Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Gloria Gridley, Gloria Gridley Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar G. Marie Swanson, G. Marie Swanson College of Human Medicine, Michigan State University East Lansing Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Janet B. Schoenberg, Janet B. Schoenberg Special Epidemiology Program, New Jersey State Department of Health Trenton Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Raymond S. Greenberg, Raymond S. Greenberg Division of Epidemiology, Emory University School of Public HealthAtlanta, Ga Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Debra T. Silverman, Debra T. Silverman Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Linda M. Pottern, Linda M. Pottern Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Richard B. Hayes, Richard B. Hayes Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Ann G. Schwartz, Ann G. Schwartz Department of Clinical Epidemiology and Family Medicine, University of Pittsburgh School of MedicinePa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar ... Show more Jonathan M. Liff, Jonathan M. Liff Division of Epidemiology, Emory University School of Public HealthAtlanta, Ga Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Joseph F. Fraumeni, Joseph F. Fraumeni Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Robert N. Hoover, Jr. Robert N. Hoover, Jr. Epidemiology and Biostatistics Program, Division of Cancer Etiology, National Cancer InstituteBethesda, Md Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 87, Issue 2, 18 January 1995, Pages 104–109, https://doi.org/10.1093/jnci/87.2.104 Published: 18 January 1995 Article history Received: 10 June 1994 Revision received: 07 October 1994 Accepted: 17 October 1994 Published: 18 January 1995

Recombination, together with mutation, gives rise to genetic variation in populations. Here we leverage the recent mixture of people of African and European ancestry in the Americas to build a genetic map measuring the probability of crossing over at each position in the genome, based on about 2.1 million crossovers in 30,000 unrelated African Americans. At intervals of more than three megabases it is nearly identical to a map built in Europeans. At finer scales it differs significantly, and we identify about 2,500 recombination hotspots that are active in people of West African ancestry but nearly inactive in Europeans. The probability of a crossover at these hotspots is almost fully controlled by the alleles an individual carries at PRDM9 (P value < 10−245). We identify a 17-base-pair DNA sequence motif that is enriched in these hotspots, and is an excellent match to the predicted binding target of PRDM9 alleles common in West Africans and rare in Europeans. Sites of this motif are predicted to be risk loci for disease-causing genomic rearrangements in individuals carrying these alleles. More generally, this map provides a resource for research in human genetic variation and evolution. Genetic maps measure the probability of crossovers at each position in a genome and are valuable tools for the study of variation in populations. A genetic map has now been constructed using data from 18,000 African American individuals. Comparison with European genetic maps reveals more than 2,000 recombination hot spots that are active in people of West African ancestry but inactive in most Europeans. The probability of crossover at these hot spots is controlled at the PRDM9 locus. A 17-base-pair DNA sequence motif is enriched at these hot spots, a source of risk for disease-causing genomic rearrangements.

Abstract Pancreatic cancer is projected to become the second leading cause of cancer-related death in the United States by 2020. A familial aggregation of pancreatic cancer has been established, but the cause of this aggregation in most families is unknown. To determine the genetic basis of susceptibility in these families, we sequenced the germline genomes of 638 patients with familial pancreatic cancer and the tumor exomes of 39 familial pancreatic adenocarcinomas. Our analyses support the role of previously identified familial pancreatic cancer susceptibility genes such as BRCA2, CDKN2A, and ATM, and identify novel candidate genes harboring rare, deleterious germline variants for further characterization. We also show how somatic point mutations that occur during hematopoiesis can affect the interpretation of genome-wide studies of hereditary traits. Our observations have important implications for the etiology of pancreatic cancer and for the identification of susceptibility genes in other common cancer types. Significance: The genetic basis of disease susceptibility in the majority of patients with familial pancreatic cancer is unknown. We whole genome sequenced 638 patients with familial pancreatic cancer and demonstrate that the genetic underpinning of inherited pancreatic cancer is highly heterogeneous. This has significant implications for the management of patients with familial pancreatic cancer. Cancer Discov; 6(2); 166–75. ©2015 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 109

Significance In vitro and in vivo data indicate that hypersialylated tumor cells can engage Siglec-9 on myelomonocytic cells and influence the outcome of the interaction, depending on the stage of tumor growth and the microenvironment. On one hand, engagement of Siglec-9 or Siglec-E by tumor-associated ligands inhibited immunosurveillance and tumor cell killing during establishment of autologous tumors and new metastatic foci. On the other hand, inhibition of tumor-associated macrophages through Siglec-9 led to M1 polarization and reduced growth-promoting inflammation within the tumor microenvironment. This demonstrates a previously unidentified dualistic function of Siglec-9 during cancer progression. A functional polymorphism of Siglec-9 correlated with altered survival of lung cancer patients, suggesting that Siglec-9 might be therapeutically targeted.