Huntingtin is a 350-kilodalton protein of unknown function that is mutated in Huntington's disease (HD), a neurodegenerative disorder. The mutant protein is presumed to acquire a toxic gain of function that is detrimental to striatal neurons in the brain. However, loss of a beneficial activity of wild-type huntingtin may also cause the death of striatal neurons. Here we demonstrate that wild-type huntingtin up-regulates transcription of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a pro-survival factor produced by cortical neurons that is necessary for survival of striatal neurons in the brain. We show that this beneficial activity of huntingtin is lost when the protein becomes mutated, resulting in decreased production of cortical BDNF. This leads to insufficient neurotrophic support for striatal neurons, which then die. Restoring wild-type huntingtin activity and increasing BDNF production may be therapeutic approaches for treating HD.

Background Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant, fully penetrant, neurodegenerative disease that most commonly affects adults in mid-life. Our aim was to identify sensitive and reliable biomarkers in premanifest carriers of mutated HTT and in individuals with early HD that could provide essential methodology for the assessment of therapeutic interventions. Methods This multicentre study uses an extensive battery of novel assessments, including multi-site 3T MRI, clinical, cognitive, quantitative motor, oculomotor, and neuropsychiatric measures. Blinded analyses were done on the baseline cross-sectional data from 366 individuals: 123 controls, 120 premanifest (pre-HD) individuals, and 123 patients with early HD. Findings The first participant was enrolled in January, 2008, and all assessments were completed by August, 2008. Cross-sectional analyses identified significant changes in whole-brain volume, regional grey and white matter differences, impairment in a range of voluntary neurophysiological motor, and oculomotor tasks, and cognitive and neuropsychiatric dysfunction in premanifest HD gene carriers with normal motor scores through to early clinical stage 2 disease. Interpretation We show the feasibility of rapid data acquisition and the use of multi-site 3T MRI and neurophysiological motor measures in a large multicentre study. Our results provide evidence for quantifiable biological and clinical alterations in HTT expansion carriers compared with age-matched controls. Many parameters differ from age-matched controls in a graded fashion and show changes of increasing magnitude across our cohort, who range from about 16 years from predicted disease diagnosis to early HD. These findings might help to define novel quantifiable endpoints and methods for rapid and reliable data acquisition, which could aid the design of therapeutic trials. Funding CHDI/High Q Foundation.

We have produced yeast artificial chromosome (YAC) transgenic mice expressing normal (YAC18) and mutant (YAC46 and YAC72) huntingtin (htt) in a developmental and tissue-specific manner identical to that observed in Huntington's disease (HD). YAC46 and YAC72 mice show early electrophysiological abnormalities, indicating cytoplasmic dysfunction prior to observed nuclear inclusions or neurodegeneration. By 12 months of age, YAC72 mice have a selective degeneration of medium spiny neurons in the lateral striatum associated with the translocation of N-terminal htt fragments to the nucleus. Neurodegeneration can be present in the absence of macro- or microaggregates, clearly showing that aggregates are not essential to initiation of neuronal death. These mice demonstrate that initial neuronal cytoplasmic toxicity is followed by cleavage of htt, nuclear translocation of htt N-terminal fragments, and selective neurodegeneration.

Background TRACK-HD is a multinational prospective observational study of Huntington's disease (HD) that examines clinical and biological findings of disease progression in individuals with premanifest HD (preHD) and early-stage HD. We aimed to describe phenotypic changes in these participants over 36 months and identify baseline predictors of progression. Methods Individuals without HD but carrying the mutant huntingtin gene (classed as preHD-A if ≥10·8 years and preHD-B if <10·8 years from predicted onset), participants with early HD (classed as HD1 if they had a total functional capacity score of 11–13 and HD2 if they had a score of 7–10), and healthy control individuals were assessed at four study sites in the Netherlands, the UK, France, and Canada. We measured 36-month change for 3T MRI, clinical, cognitive, quantitative motor, and neuropsychiatric assessments and examined their prognostic value. We also assessed the relation between disease progression and the combined effect of CAG repeat length and age. All participants were analysed according to their baseline subgroups. Longitudinal results were analysed using a combination of repeated-measure weighted least squares models and, when examining risk of new diagnosis, survival analysis. Findings At baseline, 366 participants were enrolled between Jan 17, and Aug 26, 2008, and of these 298 completed 36-month follow-up: 97 controls, 58 participants with preHD-A, 46 with preHD-B, 66 with HD1, and 31 with HD2. In the preHD-B group, several quantitative motor and cognitive tasks showed significantly increased rates of decline at 36 months, compared with controls, whereas few had at 24 months. Of the cognitive measures, the symbol digit modality test was especially sensitive (adjusted mean loss 4·11 points [95% CI 1·49–6·73] greater than controls; p=0·003). Among psychiatric indicators, apathy ratings specifically showed significant increases (0·34 points [95% CI 0·02–0·66] greater than controls; p=0·038). There was little evidence of reliable change in non-imaging measures in the preHD-A group, with the exception of the speeded tapping inter-tap interval (0·01 s [95% CI 0·01–0·02] longer than controls; p=0·0001). Several baseline imaging, quantitative motor, and cognitive measures had prognostic value, independent of age and CAG repeat length, for predicting subsequent clinical diagnosis in preHD. Of these, grey-matter volume and inter-tap interval were particularly sensitive (p=0·013 and 0·002, respectively). Longitudinal change in these two measures was also greater in participants with preHD who received a diagnosis of HD during the study compared with those who did not, after controlling for CAG repeat length and age-related risk (p=0·006 and 0·0003, respectively). In early HD, imaging, quantitative motor, and cognitive measures were predictive of decline in total functional capacity and tracked longitudinal change; also, neuropsychiatric changes consistent with frontostriatal pathological abnormalities were associated with this loss of functional capacity (problem behaviours assessment composite behaviour score p<0·0001). Age and CAG repeat length explained variance in longitudinal change of multimodal measures, with the effect more prominent in preHD. Interpretation We have shown changes in several outcome measures in individuals with preHD over 36 months. These findings further our understanding of HD progression and have implications for clinical trial design. Funding CHDI Foundation.

Cleavage of huntingtin (htt) has been characterized in vitro, and accumulation of caspase cleavage fragments represents an early pathological change in brains of Huntington's disease (HD) patients. However, the relationship between htt proteolysis and the pathogenesis of HD is unknown. To determine whether caspase cleavage of htt is a key event in the neuronal dysfunction and selective neurodegeneration in HD, we generated YAC mice expressing caspase-3- and caspase-6-resistant mutant htt. Mice expressing mutant htt, resistant to cleavage by caspase-6 but not caspase-3, maintain normal neuronal function and do not develop striatal neurodegeneration. Furthermore, caspase-6-resistant mutant htt mice are protected against neurotoxicity induced by multiple stressors including NMDA, quinolinic acid (QA), and staurosporine. These results are consistent with proteolysis of htt at the caspase-6 cleavage site being an important event in mediating neuronal dysfunction and neurodegeneration and highlight the significant role of htt proteolysis and excitotoxicity in HD.

Previous work suggests N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) activation may be involved in degeneration of medium-sized spiny striatal neurons in Huntington's disease (HD). Here we show that these neurons are more vulnerable to NMDAR-mediated death in a YAC transgenic FVB/N mouse model of HD expressing full-length mutant huntingtin, compared with wild-type FVB/N mice. Excitotoxic death of these neurons was increased after intrastriatal injection of quinolinate in vivo, and after NMDA but not AMPA exposure in culture. NMDA-induced cell death was abolished by an NR2B subtype-specific antagonist. In contrast, NMDAR-mediated death of cerebellar granule neurons was not enhanced, consistent with cell-type and NMDAR subtype specificity. Moreover, increased NMDA-evoked current amplitude and caspase-3 activity were observed in transgenic striatal neurons. Our data support a role for NR2B-subtype NMDAR activation as a trigger for selective neuronal degeneration in HD.

Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder characterized by both neurological and systemic abnormalities. We examined the peripheral immune system and found widespread evidence of innate immune activation detectable in plasma throughout the course of HD. Interleukin 6 levels were increased in HD gene carriers with a mean of 16 years before the predicted onset of clinical symptoms. To our knowledge, this is the earliest plasma abnormality identified in HD. Monocytes from HD subjects expressed mutant huntingtin and were pathologically hyperactive in response to stimulation, suggesting that the mutant protein triggers a cell-autonomous immune activation. A similar pattern was seen in macrophages and microglia from HD mouse models, and the cerebrospinal fluid and striatum of HD patients exhibited abnormal immune activation, suggesting that immune dysfunction plays a role in brain pathology. Collectively, our data suggest parallel central nervous system and peripheral pathogenic pathways of immune activation in HD.