There are few better examples of the need for data sharing than in the rare disease community, where patients, physicians, and researchers must search for “the needle in a haystack” to uncover rare, novel causes of disease within the genome. Impeding the pace of discovery has been the existence of many small siloed datasets within individual research or clinical laboratory databases and/or disease-specific organizations, hoping for serendipitous occasions when two distant investigators happen to learn they have a rare phenotype in common and can “match” these cases to build evidence for causality. However, serendipity has never proven to be a reliable or scalable approach in science. As such, the Matchmaker Exchange (MME) was launched to provide a robust and systematic approach to rare disease gene discovery through the creation of a federated network connecting databases of genotypes and rare phenotypes using a common application programming interface (API). The core building blocks of the MME have been defined and assembled. Three MME services have now been connected through the API and are available for community use. Additional databases that support internal matching are anticipated to join the MME network as it continues to grow.

There is tremendous potential for genome sequencing to improve clinical diagnosis and care once it becomes routinely accessible, but this will require formalizing research methods into clinical best practices in the areas of sequence data generation, analysis, interpretation and reporting. The CLARITY Challenge was designed to spur convergence in methods for diagnosing genetic disease starting from clinical case history and genome sequencing data. DNA samples were obtained from three families with heritable genetic disorders and genomic sequence data were donated by sequencing platform vendors. The challenge was to analyze and interpret these data with the goals of identifying disease-causing variants and reporting the findings in a clinically useful format. Participating contestant groups were solicited broadly, and an independent panel of judges evaluated their performance. A total of 30 international groups were engaged. The entries reveal a general convergence of practices on most elements of the analysis and interpretation process. However, even given this commonality of approach, only two groups identified the consensus candidate variants in all disease cases, demonstrating a need for consistent fine-tuning of the generally accepted methods. There was greater diversity of the final clinical report content and in the patient consenting process, demonstrating that these areas require additional exploration and standardization. The CLARITY Challenge provides a comprehensive assessment of current practices for using genome sequencing to diagnose and report genetic diseases. There is remarkable convergence in bioinformatic techniques, but medical interpretation and reporting are areas that require further development by many groups.

BACKGROUND: Multiple lines of evidence indicate a strong genetic contribution to autism spectrum disorders (ASDs). Current guidelines for clinical genetic testing recommend a G-banded karyotype to detect chromosomal abnormalities and fragile X DNA testing, but guidelines for chromosomal microarray analysis have not been established. PATIENTS AND METHODS: A cohort of 933 patients received clinical genetic testing for a diagnosis of ASD between January 2006 and December 2008. Clinical genetic testing included G-banded karyotype, fragile X testing, and chromosomal microarray (CMA) to test for submicroscopic genomic deletions and duplications. Diagnostic yield of clinically significant genetic changes was compared. RESULTS: Karyotype yielded abnormal results in 19 of 852 patients (2.23% [95% confidence interval (CI): 1.73%–2.73%]), fragile X testing was abnormal in 4 of 861 (0.46% [95% CI: 0.36%–0.56%]), and CMA identified deletions or duplications in 154 of 848 patients (18.2% [95% CI: 14.76%–21.64%]). CMA results for 59 of 848 patients (7.0% [95% CI: 5.5%–8.5%]) were considered abnormal, which includes variants associated with known genomic disorders or variants of possible significance. CMA results were normal in 10 of 852 patients (1.2%) with abnormal karyotype due to balanced rearrangements or unidentified marker chromosome. CMA with whole-genome coverage and CMA with targeted genomic regions detected clinically relevant copy-number changes in 7.3% (51 of 697) and 5.3% (8 of 151) of patients, respectively, both higher than karyotype. With the exception of recurrent deletion and duplication of chromosome 16p11.2 and 15q13.2q13.3, most copy-number changes were unique or identified in only a small subset of patients. CONCLUSIONS: CMA had the highest detection rate among clinically available genetic tests for patients with ASD. Interpretation of microarray data is complicated by the presence of both novel and recurrent copy-number variants of unknown significance. Despite these limitations, CMA should be considered as part of the initial diagnostic evaluation of patients with ASD.

As more research studies incorporate next-generation sequencing (including whole-genome or whole-exome sequencing), investigators and institutional review boards face difficult questions regarding which genomic results to return to research participants and how. An American College of Medical Genetics and Genomics 2013 policy paper suggesting that pathogenic mutations in 56 specified genes should be returned in the clinical setting has raised the question of whether comparable recommendations should be considered in research settings. The Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network are multisite research programs that aim to develop practical strategies for addressing questions concerning the return of results in genomic research. CSER and eMERGE committees have identified areas of consensus regarding the return of genomic results to research participants. In most circumstances, if results meet an actionability threshold for return and the research participant has consented to return, genomic results, along with referral for appropriate clinical follow-up, should be offered to participants. However, participants have a right to decline the receipt of genomic results, even when doing so might be viewed as a threat to the participants' health. Research investigators should be prepared to return research results and incidental findings discovered in the course of their research and meeting an actionability threshold, but they have no ethical obligation to actively search for such results. These positions are consistent with the recognition that clinical research is distinct from medical care in both its aims and its guiding moral principles.

The precise regulation of DNA replication is vital for cellular division and genomic integrity. Central to this process is the replication factor C (RFC) complex, encompassing five subunits, which loads proliferating cell nuclear antigen onto DNA to facilitate the recruitment of replication and repair proteins and enhance DNA polymerase processivity. While RFC1's role in cerebellar ataxia, neuropathy, and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is known, the contributions of RFC2-5 subunits on human Mendelian disorders is largely unexplored. Our research links bi-allelic variants in RFC4, encoding a core RFC complex subunit, to an undiagnosed disorder characterized by incoordination and muscle weakness, hearing impairment, and decreased body weight. We discovered across nine affected individuals rare, conserved, predicted pathogenic variants in RFC4, all likely to disrupt the C-terminal domain indispensable for RFC complex formation. Analysis of a previously determined cryo-EM structure of RFC bound to proliferating cell nuclear antigen suggested that the variants disrupt interactions within RFC4 and/or destabilize the RFC complex. Cellular studies using RFC4-deficient HeLa cells and primary fibroblasts demonstrated decreased RFC4 protein, compromised stability of the other RFC complex subunits, and perturbed RFC complex formation. Additionally, functional studies of the RFC4 variants affirmed diminished RFC complex formation, and cell cycle studies suggested perturbation of DNA replication and cell cycle progression. Our integrated approach of combining in silico, structural, cellular, and functional analyses establishes compelling evidence that bi-allelic loss-of-function RFC4 variants contribute to the pathogenesis of this multisystemic disorder. These insights broaden our understanding of the RFC complex and its role in human health and disease.

Sudden Unexpected Death in Pediatrics (SUDP) is a tragic condition with hypothesized multifactorial etiology. While there is recent evidence implicating genes related to cardiac arrhythmia and epilepsy as genetic risk factors contributing to some cases of SUDP, the underlying mechanisms of SUDP remain under active investigation. SUDP encompasses Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) and Sudden Unexplained Death in Childhood (SUDC), affecting children under and over 1 year of age, respectively. The presence of developmental hippocampal malformations in many children with SIDS and SUDC suggests that a subset of patients may share epilepsy-related mechanisms with Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP). Pathogenic variants in both epilepsy- and arrhythmia-related sodium channel genes have recently been identified in patients with SIDS, SUDC, and SUDEP. We performed a candidate gene analysis for genes encoding sodium channel subunits in whole exome sequencing (WES) data from 73 SUDP patients. After a thorough literature review, we mapped all reported SUDP-associated sodium channel variants alongside variants from the population on a structural protein model to evaluate whether patient variants clustered in important protein domains compared to controls. In our cohort, 13 variants met criteria for pathogenicity or potential pathogenicity. While SCN1A, SCN1B, and SCN5A have established disease associations, we also considered variants in the paralogs SCN3A, SCN4A and SCN9A. Overall, the patient-associated variants clustered at conserved amino acid sites across the sodium channel gene family that do not tolerate variation in these genes. This study provides a molecular overview of sodium channel variants present in cases with SUDP and reveals key amino acid sites that do not tolerate variation across the SCN paralog family. Further research will lead to an improved understanding of the contribution of sodium channels to SUDP, with a goal of one day implementing prevention strategies to avoid untimely deaths in at-risk children.