Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a B-cell maturation antigen (BCMA)–directed CAR T-cell therapy, is effective in heavily pretreated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. We investigated cilta-cel in earlier treatment lines in patients with lenalidomide-refractory disease. Download a PDF of the Research Summary. In this phase 3, randomized, open-label trial, we assigned patients with lenalidomide-refractory multiple myeloma to receive cilta-cel or the physician's choice of effective standard care. All the patients had received one to three previous lines of treatment. The primary outcome was progression-free survival. A total of 419 patients underwent randomization (208 to receive cilta-cel and 211 to receive standard care). At a median follow-up of 15.9 months (range, 0.1 to 27.3), the median progression-free survival was not reached in the cilta-cel group and was 11.8 months in the standard-care group (hazard ratio, 0.26; 95% confidence interval [CI], 0.18 to 0.38; P<0.001). Progression-free survival at 12 months was 75.9% (95% CI, 69.4 to 81.1) in the cilta-cel group and 48.6% (95% CI, 41.5 to 55.3) in the standard-care group. More patients in the cilta-cel group than in the standard-care group had an overall response (84.6% vs. 67.3%), a complete response or better (73.1% vs. 21.8%), and an absence of minimal residual disease (60.6% vs. 15.6%). Death from any cause was reported in 39 patients and 46 patients, respectively (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.5 to 1.2). Most patients reported grade 3 or 4 adverse events during treatment. Among the 176 patients who received cilta-cel in the as-treated population, 134 (76.1%) had cytokine release syndrome (grade 3 or 4, 1.1%; no grade 5), 8 (4.5%) had immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome (all grade 1 or 2), 1 had movement and neurocognitive symptoms (grade 1), 16 (9.1%) had cranial nerve palsy (grade 2, 8.0%; grade 3, 1.1%), and 5 (2.8%) had CAR-T–related peripheral neuropathy (grade 1 or 2, 2.3%; grade 3, 0.6%). A single cilta-cel infusion resulted in a lower risk of disease progression or death than standard care in lenalidomide-refractory patients with multiple myeloma who had received one to three previous therapies. (Funded by Janssen and Legend Biotech; CARTITUDE-4 ClinicalTrials.gov number, NCT04181827.) QUICK TAKE VIDEO SUMMARYCilta-cel in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma 02:05

Dysregulated c-myc is a determinant of multiple myeloma progression. Translation of c-myc can be achieved by an mTOR-mediated, cap-dependent mechanism or a cap-independent mechanism where a sequence in the 5'UTR of mRNA, termed the internal ribosome entry site (IRES), recruits the 40S ribosomal subunit. This mechanism requires the RNA-binding factor hnRNP A1 (A1) and becomes critical when cap-dependent translation is inhibited during endoplasmic reticulum (ER) stress. Thus, we studied the role of A1 and the myc IRES in myeloma biology. A1 expression correlated with enhanced c-myc expression in patient samples. Expression of A1 in multiple myeloma lines was mediated by c-myc itself, suggesting a positive feedback circuit where myc induces A1 and A1 enhances myc translation. We then deleted the A1 gene in a myc-driven murine myeloma model. A1-deleted multiple myeloma cells demonstrated downregulated myc expression and were inhibited in their growth in vivo. Decreased myc expression was due to reduced translational efficiency and depressed IRES activity. We also studied the J007 inhibitor, which prevents A1's interaction with the myc IRES. J007 inhibited myc translation and IRES activity and diminished myc expression in murine and human multiple myeloma lines as well as primary samples. J007 also inhibited tumor outgrowth in mice after subcutaneous or intravenous challenge and prevented osteolytic bone disease. When c-myc was ectopically reexpressed in A1-deleted multiple myeloma cells, tumor growth was reestablished. These results support the critical role of A1-dependent myc IRES translation in myeloma.

Objective Talquetamab is the first-in-class GPRC5DxCD3 bispecific antibody for relapsed/refractory multiple myeloma. Given limited real-world data, this study was conducted with US healthcare providers (HCPs) to understand real-world talquetamab dosing and symptom management.

Despite the use of autologous hematopoietic cell transplantation (AHCT) in treatment of multiple myeloma (MM) for almost 40 years and its persistence as standard-of-care in transplant-eligible patients with MM even after the advent of novel agents, AHCT remains underutilized especially in racial and ethnic minority populations.

Introduction Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy (CAR T therapy) is a treatment option for patients with relapsed or refractory multiple myeloma that has led to unprecedented treatment outcomes. Among CAR T therapies available, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) is a good candidate for outpatient administration due to its generally predictable safety profile. There are multiple advantages of outpatient administration of cilta-cel, including reduced healthcare burden, expanded access, and patient autonomy. This mixed methods qualitative study aimed to identify key factors for outpatient administration of CAR T and best practice recommendations by combining a targeted literature review with expert interviews and panels. Methods The targeted review (Phase 1) aimed to identify factors for outpatient CAR T administration in the US and determine key topics for the exploratory interviews (Phase 2) and expert panels (Phase 3), which aimed to inform on best practices and challenges of outpatient CAR T administration (focusing on cilta-cel). Participants in clinical and administrative positions based in treatment centers that had experience with real-world outpatient administration of cilta-cel were recruited. Results Seventeen studies were identified in Phase 1. Key factors for outpatient administration included the development of protocols for CAR T complications, education for caregivers, outpatient specialists, hospital staff, and emergency services staff for identification and referral after possible adverse events, the creation of multidisciplinary teams for effective communication and management, straightforward patient intake processes encompassing financial eligibility review and provision of patient education materials, and close patient monitoring throughout the treatment journey. In Phase 2, 5 participants from 2 centers were interviewed. In Phase 3, 14 participants across 6 treatment centers were interviewed. Two 90-minute virtual panel discussions took place. All participants agreed that cilta-cel can be safely and effectively administered in an outpatient setting. Key recommendations included the creation of educational resources for patients and caregivers, the development of standard operating procedures, dedicated outpatient infrastructure and establishment of interdisciplinary teams, outpatient monitoring for toxicity management, and monitoring of the reimbursement landscape. Discussion This study offers a comprehensive understanding of the feasibility of outpatient cilta-cel administration in participating CAR T centers and provides actionable recommendations while acknowledging existing challenges.

e19531 Background: Multiple myeloma (MM) exhibits a disproportionately higher prevalence among African American individuals. Various factors contribute to the disease's progression, severity, and prognosis. This analysis presents real-world data from the National Cancer Database (NCDB) from 2010 to 2020. Methods: Cohort of 241,446 MM patients between 2010 and 2020 were analyzed. Demographic variations, including age, gender, insurance status, educational attainment, and median household income, were examined. Multivariate Cox regression analysis was conducted to identify factors influencing survival outcomes. Results: Within the database, from 2010 to 2020, 51,668 cases of multiple myeloma were recorded among Black individuals. The age group most affected was 40 to 65 years (50.2%), followed by those over 65 (47.3%), with 2.5% falling between 18 to 40 years, and a mean age of 64.4 years. Most cases affected females (51.5%), with most households earning less than $40,227 annually. A significant portion of Black patients did not receive a transplant (83.8%) or immune based option (73.1%). The mean duration from diagnosis to therapy initiation was 37.5 days. Multivariate analysis revealed that patients over 65 had a worse prognosis (HR = 1.52, 95% CI: 1.47 – 1.57, P < 0.001) compared to those under 65, while females exhibited a better prognosis (HR = 0.88, 95% CI: 0.86 – 0.91, P < 0.001). Patients with private insurance had better outcomes (HR = 0.73, 95% CI: 0.68 – 0.78, P < 0.001), as did those treated in academic centers (HR = 0.89, 95% CI: 0.87 – 0.92, P < 0.001). Additionally, patients receiving any form of transplant had better outcomes (HR = 0.45, 95% CI: 0.42 - 0.49, P < 0.001), along with those undergoing chemotherapy (HR = 0.73, 95% CI: 0.68 – 0.78, P < 0.001) and immunotherapy (HR = 0.67, 95% CI: 0.64 – 0.69, P < 0.001). Conclusions: The analysis highlights significant demographic and treatment influences among African American patients with MM. Some identifiable factors associated with improved outcomes include younger age, female gender, private insurance, treatment in academic centers, and most importantly receipt of transplant and Immunotherapy. These findings underscore the importance of targeted interventions considering various factors and improving outcomes in this population. [Table: see text]