Reactive polymeric micelles consisting of an α-acetal-poly(ethylene glycol)–poly(d,l-lactide) block copolymer (acetal-PEG–PDLLA) with a narrow size distribution were prepared in this study to conjugate small peptidyl ligands, tyrosine (Tyr) and tyrosyl-glutamic acid (Tyr-Glu), through reductive amination after converting the α-acetal group to an aldehyde group, allowing modulation of the surface charge of the micelles from neutral (Tyr-) to anionic (Tyr-Glu-). Both of these micelles showed a significantly long circulating time in the blood compartment with 25% of injected dose still circulating even at 24 h. Further, an appreciably lowered uptake into the liver and spleen was demonstrated for the anionic Tyr-Glu-conjugated PEG–PDLLA micelle compared with a neutral Tyr-conjugated micelle, suggesting a substantial role of the slight anionic charge on the micelle surface in avoiding non-specific organ uptake. Stability of the micelle form in the blood compartment was directly observed for the Tyr-PEG–PDLLA micelle by a gel filtration assay of a plasma sample collected from the micelle-injected mice at 24 h. These results demonstrated that a surface-modulated PEG–PDLLA micelle with a suitable size and a narrowly distributed nature has promising potential as a long-circulating carrier system with desirable biocompatibility and biofunctionality.

In aging societies, there is a strong demand for robotics to tackle problems caused by the aging population. Patient transfer, such as lifting and moving a bedridden patient from a bed to a wheelchair and back, is one of the most physically challenging tasks in nursing care, the burden of which should be reduced by the introduction of robot technologies. We have developed a new prototype robot named RIBA with human-type arms that is designed to perform heavy physical tasks requiring human contact, and we succeeded in transferring a human from a bed to a wheelchair and back. To use RIBA in changeable and realistic environments, cooperation between the caregiver and the robot is required. The caregiver takes responsibility for monitoring the environment and determining suitable actions, while the robot undertakes hard physical tasks. The instructions can be intuitively given by the caregiver to RIBA through tactile sensors using a newly proposed method named tactile guidance. In the present paper, we describe RIBA's design concept, its basic specifications, and the tactile guidance method. Experiments including the transfer of humans are also reported.

Neuronatin (Nnat) is expressed in the pituitary, pancreas, and other tissues; however, the function of NNAT is still unclear. Recent studies have demonstrated that NNAT is localized in the sex determining region Y-box 2-positive stem/progenitor cells in the developing rat pituitary primordium and is downregulated during differentiation into mature hormone-producing cells. Moreover, NNAT is widely localized in subcellular organelles, excluding the Golgi. Here, we further evaluated NNAT expression and intracellular localization in embryonic and postnatal rat tissues such as the pancreas, tongue, whisker hair follicle, and testis. Immunohistochemistry showed that NNAT was localized in undifferentiated cells (i.e., epithelial basal cells and basement cells in the papillae of the tongue and round and elongated spermatids of the testis) as well as in differentiated cells (insulin-positive cells and exocrine cells of the pancreas, taste receptor cells of the fungiform papilla, the inner root sheath of whisker hair follicles, and spermatozoa). Additionally, NNAT showed novel intracellular localization in acrosomes in the spermatozoa. Because the endoplasmic reticulum (ER) is excluded from spermatozoa and sarco/ER Ca2+-ATPase isoform 2 (SERCA2) is absent from the inner root sheath, these findings suggested that NNAT localization in the ER and its interaction with SERCA2 were cell- or tissue-specific properties.

Xenobiotic metabolic reactions in the hepatocyte endoplasmic reticulum (ER) including UDP-glucuronosyltransferase and carboxylesterase play central roles in the detoxification of medical agents with small- and medium-sized molecules. Although the catalytic sites of these enzymes exist inside of ER, the molecular mechanism for membrane permeation in the ER remains enigmatic. Here, we investigated that organic anion transporter 2 (OAT2) regulates the detoxification reactions of xenobiotic agents including anti-cancer capecitabine and antiviral zidovudine, via the permeation process across the ER membrane in the liver. Pharmacokinetic studies in patients with colorectal cancer revealed that the half-lives of capecitabine in rs2270860 (1324C > T) variants was 1.4 times higher than that the C/C variants. Moreover, the hydrolysis of capecitabine to 5′-deoxy-5-fluorocytidine in primary cultured human hepatocytes was reduced by OAT2 inhibitor ketoprofen, whereas capecitabine hydrolysis directly assessed in human liver microsomes were not affected. The immunostaining of OAT2 was merged with ER marker calnexin in human liver periportal zone. These results suggested that OAT2 is involved in distribution of capecitabine into ER. Furthermore, we clarified that OAT2 plays an essential role in drug-drug interactions between zidovudine and valproic acid, leading to the alteration in zidovudine exposure to the body. Our findings contribute to mechanistically understanding medical agent detoxification, shedding light on the ER membrane permeation process as xenobiotic metabolic machinery to improve chemical changes in hydrophilic compounds

Introduction The brain uses ketones, mainly 3-hydroxybutyrate (3-HB), as an alternative energy source. Therefore, oral intake of 3-HB may help maintain brain health. Previous studies indicated that achieving a maximum concentration (C max ) of 3-HB in plasma at 0.28 mM could initiate ketone metabolism in the brain; we hypothesized that attaining this C max would improve brain health. Methods We aimed to demonstrate the efficacy of an optimized single oral dose of 3-HB on cognitive function and mood through two clinical studies: a pharmacokinetic study and an efficacy study. In the pharmacokinetic study, healthy subjects were ingested 2 and 4 g of 3-HB to construct a compartment model to predict the minimum oral dose of 3-HB needed to achieve the target C max . In the efficacy study, a randomized, double-blinded, and placebo-controlled crossover trial, the effects of 3-HB at the predicted doses on cognitive function and mood in healthy subjects were assessed by a serial arithmetic test (SAT), the cognitrax, the profile of mood states 2nd edition (POMS2), and fatigue visual analog scale (VAS). Results In the pharmacokinetic study, a one-compartment model that includes saturable and non-saturable absorption pathways, constant biosynthesis, and the linear elimination of 3-HB after oral administration were constructed. The model principally reflected the observed serum 3-HB concentrations profiles and predicted a minimum dose of 3.5 g needed to achieve the target C max . In the efficacy study, although no significant difference was observed in any cognitive domains assessed by the Cognitrax, total responses and correct answers in the SAT were significantly improved in the active group receiving 3.5 g of 3-HB compared to the placebo group. Regarding the POMS2, confusion–bewilderment, fatigue–inertia, vigor-activity, and total mood disturbance scales were significantly improved in the active group compared to the placebo group. Additionally, fatigue VAS were also significantly improved in the active group compared to the placebo group. Discussion We successfully established a one-compartment model for oral 3-HB intake and demonstrated partial efficacy on cognitive function and broad efficacy on mood in healthy subjects with a single oral dose of 3.5 g of 3-HB optimized by the model. Clinical trial registration https://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.htm , identifier [UMIN000042095, UMIN000046666].