SK
Susanne Kämmerer
Author with expertise in Molecular Regulation and Clinical Applications of PDEs
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(50% Open Access)
Cited by:
3
h-index:
13
/
i10-index:
15
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Empagliflozin Improves Diastolic Function in HFpEF by Restabilizing the Mitochondrial Respiratory Chain

Antje Schauer et al.Jun 1, 2024
+11
S
V
A
BACKGROUND: Clinical studies demonstrated beneficial effects of sodium-glucose-transporter 2 inhibitors on the risk of cardiovascular death in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). However, underlying processes for cardioprotection remain unclear. The present study focused on the impact of empagliflozin (Empa) on myocardial function in a rat model with established HFpEF and analyzed underlying molecular mechanisms. METHODS: Obese ZSF1 (Zucker fatty and spontaneously hypertensive) rats were randomized to standard care (HFpEF, n=18) or Empa (HFpEF/Empa, n=18). ZSF1 lean rats (con, n=18) served as healthy controls. Echocardiography was performed at baseline and after 4 and 8 weeks, respectively. After 8 weeks of treatment, hemodynamics were measured invasively, mitochondrial function was assessed and myocardial tissue was collected for either molecular and histological analyses or transmission electron microscopy. RESULTS: In HFpEF Empa significantly improved diastolic function (E/é: con: 17.5±2.8; HFpEF: 24.4±4.6; P <0.001 versus con; HFpEF/Empa: 19.4±3.2; P <0.001 versus HFpEF). This was accompanied by improved hemodynamics and calcium handling and by reduced inflammation, hypertrophy, and fibrosis. Proteomic analysis demonstrated major changes in proteins involved in mitochondrial oxidative phosphorylation. Cardiac mitochondrial respiration was significantly impaired in HFpEF but restored by Empa (V max complex IV: con: 0.18±0.07 mmol O 2 /s/mg; HFpEF: 0.13±0.05 mmol O 2 /s/mg; P <0.041 versus con; HFpEF/Empa: 0.21±0.05 mmol O 2 /s/mg; P =0.012 versus HFpEF) without alterations of mitochondrial content. The expression of cardiolipin, an essential stability/functionality-mediating phospholipid of the respiratory chain, was significantly decreased in HFpEF but reverted by Empa (con: 15.9±1.7 nmol/mg protein; HFpEF: 12.5±1.8 nmol/mg protein; P =0.002 versus con; HFpEF/Empa: 14.5±1.8 nmol/mg protein; P =0.03 versus HFpEF). Transmission electron microscopy revealed a reduced size of mitochondria in HFpEF, which was restored by Empa. CONCLUSIONS: The study demonstrates beneficial effects of Empa on diastolic function, hemodynamics, inflammation, and cardiac remodeling in a rat model of HFpEF. These effects were mediated by improved mitochondrial respiratory capacity due to modulated cardiolipin and improved calcium handling.
0

Hypoxia-induced epigenetic silencing of polo-like kinase 2 promotes fibrosis in atrial fibrillation

Stephan Künzel et al.Oct 17, 2018
+17
S
K
S
Fibrosis and inflammation promote atrial fibrillation (AF) and worsen its clinical outcome. The underlying molecular mechanisms, that are relevant for effective antifibrotic drug development, are still under debate. This study deciphers a novel mechanistic interplay between polo-like kinase 2 (PLK2) and the pro-inflammatory cytokine osteopontin (OPN) in the pathogenesis of atrial fibrosis. Compared to sinus rhythm (SR) controls, right atrial appendages and isolated right atrial fibroblasts from AF patients showed downregulation of PLK2 mRNA and protein levels, which were accompanied by remarkable hypoxia-sensitive DNA-methylation of the PLK2 promotor. In an experimental setting, both, genetic deletion and pharmacological inhibition of PLK2 induced myofibroblast differentiation and reduced fibroblast proliferation. Notably, proteomics from PLK2-deleted fibroblasts revealed de novo secretion of OPN. Accordingly, we observed higher OPN plasma levels in AF patients with atrial fibrosis compared to non-fibrosis AF patients. Hence, we provide evidence for PLK2 reactivation and/or OPN inhibition as potential novel targets to prevent fibrosis progression in AF.
0

The cGMP-induced PDE2 stimulation as a novel antiarrhythmic strategy

Katharina Tergau et al.Mar 25, 2024
+6
R
M
K
Patients with myocardial infarction (MI) and heart failure (HF) often develop life-threatening arrhythmia. In the diseased heart, arrhythmia are forced by the imbalance between cyclic nucleotide pathways displaying a detrimental overactive cAMP- and a suppressed beneficial cGMP-signaling. Phosphodiesterase 2 (PDE2) is a keynode enzyme that connects both pathways via its unique property of cGMP-mediated activation to increase cAMP hydrolysis in cardiomyocytes (CM). PDE2 expression is upregulated in HF. Thus, the cGMP-induced PDE2 activation by either natriuretic peptides (NP) or vericiguat (VE) stimulating particulate or soluble guanylate cyclases might represent a new antiarrhythmic therapy. First, we demonstrated that the pharmacological inhibition or the CM-specific genetic deletion of PDE2 increased arrhythmia development after ischemia reperfusion injury in ex-vivo perfused mouse hearts. Importantly, the cGMP-mediated PDE2 stimulation with CNP or its approved drug analogue vosoritide (VO) reduced arrhythmia in WT hearts, while the PDE2 inhibitor BAY60-7550 prevent the observed antiarrhythmic effect. Second, we studied the underlying mechanisms on cellular level. In isolated CM, the β-adrenergic stimulation with isoprenaline (ISO) enhanced pro-arrhythmic triggers, like the I CaL, Ca 2+-sparks (CaSp) and -waves (SCW). Interestingly, the simultaneous incubation with CNP or VO significantly reduced the number of CaSp, SCW and I CaL amplitude. Of note, VE also decreased ISO-induced arrhythmogenic triggers in CM. Selective PDE2 inhibition or knockout clearly prevented the beneficial effects of cGMP-generating stimulators. Finally, we verified the antiarrhythmic effects of cGMP-induced PDE2 activation in CM and ex-vivo perfused hearts from diseased mice with HF, showing evidence for a novel therapeutic strategy.
0

The cGMP-induced PDE2 stimulation as a novel antiarrhythmic strategy

Katharina Tergau et al.Mar 25, 2024
+6
R
M
K