Though congenital hydrocephalus is heritable, it has been linked only to eight genes, one of which is MPDZ. Humans and mice that carry a truncated version of MPDZ incur severe hydrocephalus resulting in acute morbidity and lethality. We show by magnetic resonance imaging that contrast-medium penetrates into the brain ventricles of mice carrying a Mpdz loss-of-function mutation, whereas none is detected in the ventricles of normal mice, implying that the permeability of the choroid plexus epithelial cell monolayer is abnormally high. Comparative proteomic analysis of the cerebrospinal fluid of normal and hydrocephalic mice revealed up to a 53-fold increase in protein concentration, suggesting that transcytosis through the choroid plexus epithelial cells of Mpdz KO mice is substantially higher than in normal mice. These conclusions are support-ed by ultrastructural evidence, and by immunohistochemistry and cytology data. Our results provide a straightforward and concise explanation for the pathophysiology of Mpdz-linked hydrocephalus.

ABSTRACT The purpose of this mini-review is to examine if publicly available cerebrospinal fluid (CSF) proteomics data sets can be exploited to provide insight into the etiology of hydrocephalus, into the character of the injury inflicted on the parenchyma by ventriculomegaly, and into the response of the brain to this condition. While this undertaking was instigated by reanalysis of recent comparative proteomics of CSF collected from the brain of healthy and Mpdz knockout (KO) mice (Yang et al., 2019), it is an opportunity to survey previously published CSF proteomics data sets to determine if they can be pooled together to that end. The overabundance of extracellular matrix (ECM) proteins, complement factors, and apolipoproteins in the CSF of Mpdz KO mice was taken to indicate that the hydrocephalic brain underwent ischemia, inflammation, and demyelination. The overabundance of five cytokine-binding proteins could be linked uniquely to insulin-like growth factor (IGF) secretion and signaling. The overabundance of two serpins, angiotensinogen and pigment epithelium-derived factor (PEDF) was considered as a biomarker of anti-angiogenic negative-feedback mechanisms to reduce CSF production. These findings raise the intriguing propositions that CSF proteomics can identify biomarkers of case-specific injuries, and that IGF signaling and angiogenesis pathways can serve as therapeutic targets. It appears, however, that the currently available proteomics data is not amenable to comparison of CSF from normal and hydrocephalic patients and cannot be used test the premise of those propositions.