PIK3CA mutations occur in approximately 40% of patients with hormone receptor (HR)–positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative breast cancer. The PI3Kα-specific inhibitor alpelisib has shown antitumor activity in early studies.

Summary

Background

 Pembrolizumab monotherapy showed durable antitumour activity and manageable safety in patients with metastatic triple-negative breast cancer. We aimed to examine whether the addition of pembrolizumab would enhance the antitumour activity of chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. 

Methods

 In this randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial, done in 209 sites in 29 countries, we randomly assigned patients 2:1 with untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer using a block method (block size of six) and an interactive voice-response system with integrated web-response to pembrolizumab (200 mg) every 3 weeks plus chemotherapy (nab-paclitaxel; paclitaxel; or gemcitabine plus carboplatin) or placebo plus chemotherapy. Randomisation was stratified by type of on-study chemotherapy (taxane or gemcitabine–carboplatin), PD-L1 expression at baseline (combined positive score [CPS] ≥1 or <1), and previous treatment with the same class of chemotherapy in the neoadjuvant or adjuvant setting (yes or no). Eligibility criteria included age at least 18 years, centrally confirmed triple-negative breast cancer; at least one measurable lesion; provision of a newly obtained tumour sample for determination of triple-negative breast cancer status and PD-L1 status by immunohistochemistry at a central laboratory; an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0 or 1; and adequate organ function. The sponsor, investigators, other study site staff (except for the unmasked pharmacist), and patients were masked to pembrolizumab versus saline placebo administration. In addition, the sponsor, the investigators, other study site staff, and patients were masked to patient-level tumour PD-L1 biomarker results. Dual primary efficacy endpoints were progression-free survival and overall survival assessed in the PD-L1 CPS of 10 or more, CPS of 1 or more, and intention-to-treat populations. The definitive assessment of progression-free survival was done at this interim analysis; follow-up to assess overall survival is continuing. For progression-free survival, a hierarchical testing strategy was used, such that testing was done first in patients with CPS of 10 or more (prespecified statistical criterion was α=0·00411 at this interim analysis), then in patients with CPS of 1 or more (α=0·00111 at this interim analysis, with partial alpha from progression-free survival in patients with CPS of 10 or more passed over), and finally in the intention-to-treat population (α=0·00111 at this interim analysis). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02819518, and is ongoing. 

Findings

 Between Jan 9, 2017, and June 12, 2018, of 1372 patients screened, 847 were randomly assigned to treatment, with 566 patients in the pembrolizumab–chemotherapy group and 281 patients in the placebo–chemotherapy group. At the second interim analysis (data cutoff, Dec 11, 2019), median follow-up was 25·9 months (IQR 22·8–29·9) in the pembrolizumab–chemotherapy group and 26·3 months (22·7–29·7) in the placebo–chemotherapy group. Among patients with CPS of 10 or more, median progression-free survival was 9·7 months with pembrolizumab–chemotherapy and 5·6 months with placebo–chemotherapy (hazard ratio [HR] for progression or death, 0·65, 95% CI 0·49–0·86; one-sided p=0·0012 [primary objective met]). Median progression-free survival was 7·6 and 5·6 months (HR, 0·74, 0·61–0·90; one-sided p=0·0014 [not significant]) among patients with CPS of 1 or more and 7·5 and 5·6 months (HR, 0·82, 0·69–0·97 [not tested]) among the intention-to-treat population. The pembrolizumab treatment effect increased with PD-L1 enrichment. Grade 3–5 treatment-related adverse event rates were 68% in the pembrolizumab–chemotherapy group and 67% in the placebo–chemotherapy group, including death in <1% in the pembrolizumab–chemotherapy group and 0% in the placebo–chemotherapy group. 

Interpretation

 Pembrolizumab–chemotherapy showed a significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival versus placebo–chemotherapy among patients with metastatic triple-negative breast cancer with CPS of 10 or more. These findings suggest a role for the addition of pembrolizumab to standard chemotherapy for the first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer. 

Funding

 Merck Sharp & Dohme Corp, a subsidiary of Merck & Co, Inc.

•In SOLAR-1, the key secondary endpoint of OS was evaluated in patients with HR+, HER2−, PIK3CA-mutated ABC.•Adding alpelisib to fulvestrant numerically improved mOS by 7.9 months, though the result was not statistically significant.•OS was numerically improved in hard-to-treat disease, including a 14-month median improvement in those with lung/liver metastases.•Median time to first chemotherapy was delayed by 8.5 months with the addition of alpelisib to fulvestrant.•With longer follow-up the alpelisib plus fulvestrant safety profile was similar to prior reports with no new safety signals. BackgroundActivation of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) pathway via PIK3CA mutations occurs in 28%-46% of hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2−) advanced breast cancers (ABCs) and is associated with poor prognosis. The SOLAR-1 trial showed that the addition of alpelisib to fulvestrant treatment provided statistically significant and clinically meaningful progression-free survival (PFS) benefit in PIK3CA-mutated, HR+, HER2− ABC.Patients and methodsMen and postmenopausal women with HR+, HER2− ABC whose disease progressed on or after aromatase inhibitor (AI) were randomized 1 : 1 to receive alpelisib (300 mg/day) plus fulvestrant (500 mg every 28 days and once on day 15) or placebo plus fulvestrant. Overall survival (OS) in the PIK3CA-mutant cohort was evaluated by Kaplan–Meier methodology and a one-sided stratified log-rank test was carried out with an O'Brien–Fleming efficacy boundary of P ≤ 0.0161.ResultsIn the PIK3CA-mutated cohort (n = 341), median OS [95% confidence interval (CI)] was 39.3 months (34.1-44.9) for alpelisib-fulvestrant and 31.4 months (26.8-41.3) for placebo-fulvestrant [hazard ratio (HR) = 0.86 (95% CI, 0.64-1.15; P = 0.15)]. OS results did not cross the prespecified efficacy boundary. Median OS (95% CI) in patients with lung and/or liver metastases was 37.2 months (28.7-43.6) and 22.8 months (19.0-26.8) in the alpelisib-fulvestrant and placebo-fulvestrant arms, respectively [HR = 0.68 (0.46-1.00)]. Median times to chemotherapy (95% CI) for the alpelisib-fulvestrant and placebo-fulvestrant arms were 23.3 months (15.2-28.4) and 14.8 months (10.5-22.6), respectively [HR = 0.72 (0.54-0.95)]. No new safety signals were observed with longer follow-up.ConclusionsAlthough the analysis did not cross the prespecified boundary for statistical significance, there was a 7.9-month numeric improvement in median OS when alpelisib was added to fulvestrant treatment of patients with PIK3CA-mutated, HR+, HER2− ABC. Overall, these results further support the statistically significant prolongation of PFS observed with alpelisib plus fulvestrant in this population, which has a poor prognosis due to a PIK3CA mutation.ClinicalTrials.gov IdNCT02437318. Activation of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) pathway via PIK3CA mutations occurs in 28%-46% of hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2−) advanced breast cancers (ABCs) and is associated with poor prognosis. The SOLAR-1 trial showed that the addition of alpelisib to fulvestrant treatment provided statistically significant and clinically meaningful progression-free survival (PFS) benefit in PIK3CA-mutated, HR+, HER2− ABC. Men and postmenopausal women with HR+, HER2− ABC whose disease progressed on or after aromatase inhibitor (AI) were randomized 1 : 1 to receive alpelisib (300 mg/day) plus fulvestrant (500 mg every 28 days and once on day 15) or placebo plus fulvestrant. Overall survival (OS) in the PIK3CA-mutant cohort was evaluated by Kaplan–Meier methodology and a one-sided stratified log-rank test was carried out with an O'Brien–Fleming efficacy boundary of P ≤ 0.0161. In the PIK3CA-mutated cohort (n = 341), median OS [95% confidence interval (CI)] was 39.3 months (34.1-44.9) for alpelisib-fulvestrant and 31.4 months (26.8-41.3) for placebo-fulvestrant [hazard ratio (HR) = 0.86 (95% CI, 0.64-1.15; P = 0.15)]. OS results did not cross the prespecified efficacy boundary. Median OS (95% CI) in patients with lung and/or liver metastases was 37.2 months (28.7-43.6) and 22.8 months (19.0-26.8) in the alpelisib-fulvestrant and placebo-fulvestrant arms, respectively [HR = 0.68 (0.46-1.00)]. Median times to chemotherapy (95% CI) for the alpelisib-fulvestrant and placebo-fulvestrant arms were 23.3 months (15.2-28.4) and 14.8 months (10.5-22.6), respectively [HR = 0.72 (0.54-0.95)]. No new safety signals were observed with longer follow-up. Although the analysis did not cross the prespecified boundary for statistical significance, there was a 7.9-month numeric improvement in median OS when alpelisib was added to fulvestrant treatment of patients with PIK3CA-mutated, HR+, HER2− ABC. Overall, these results further support the statistically significant prolongation of PFS observed with alpelisib plus fulvestrant in this population, which has a poor prognosis due to a PIK3CA mutation.

PURPOSE The global, phase 3, open-label, randomized TROPION-Breast01 study assessed the trophoblast cell surface antigen 2–directed antibody-drug conjugate datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) versus investigator's choice of chemotherapy (ICC) in hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (HR+/HER2–) breast cancer. METHODS Adult patients with inoperable/metastatic HR+/HER2‒ breast cancer, who had disease progression on endocrine therapy, for whom endocrine therapy was unsuitable, and had received one to two previous lines of chemotherapy in the inoperable/metastatic setting, were randomly assigned 1:1 to Dato-DXd (6 mg/kg once every 3 weeks) or ICC (eribulin/vinorelbine/capecitabine/gemcitabine). Dual primary end points were progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) and overall survival (OS). RESULTS Patients were randomly assigned to Dato-DXd (n = 365) or ICC (n = 367). Dato-DXd significantly reduced the risk of progression or death versus ICC (PFS by BICR hazard ratio [HR], 0.63 [95% CI, 0.52 to 0.76]; P < .0001). Consistent PFS benefit was observed across subgroups. Although OS data were not mature, a trend favoring Dato-DXd was observed (HR, 0.84 [95% CI, 0.62 to 1.14]). The rate of grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) with Dato-DXd was lower than ICC (20.8% v 44.7%). The most common TRAEs (any grade; grade ≥3) were nausea (51.1%; 1.4%) and stomatitis (50%; 6.4%) with Dato-DXd and neutropenia (grouped term, 42.5%; 30.8%) with ICC. CONCLUSION Patients receiving Dato-DXd had statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS and a favorable and manageable safety profile, compared with ICC. Results support Dato-DXd as a novel treatment option for patients with inoperable/metastatic HR+/HER2‒ breast cancer who have received one to two previous lines of chemotherapy in this setting.

Background: Chemotherapeutic agents are often mutagenic. Induction of mutation associated neo-epitopes is one of the mechanisms by which chemotherapy is thought to increase the number of tumor-infiltrating lymphocytes, but the clinical relevance of this triggered immune response is not known. We decided to investigate, whether treatment with various chemotherapeutic agents with significantly different mutagenic capacity induce a significantly different number of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (StrTIL) in the clinical setting. Methods: 112 breast carcinoma cases treated with pre-operative chemotherapy were selected for the study. According to chemotherapy regimen 28/112 patients received platinum-based, 42/112 cyclophosphamide-based and 42/112 anthracycline-based chemotherapy. The percentage of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (StrTIL) was evaluated on hematoxylineosin stained slides of pre-treatment core biopsy (pre-StrTIL) and post-treatment surgical tumor samples (post-StrTIL), according to the most recent recommendation of International TILs Working Group. In survival analyses, TIL changes (ΔStrTIL) were calculated from the difference between post-StrTIL and pre-StrTIL. Results: Of the 112 cases, 58.0% (n=65) were hormone receptor (HR) positive and 42.0% (n=47) were HR negative. There was a trend of higher post-StrTIL compared to pre-StrTIL (median 6.25% vs. 3.00%; p<0.001). When analyzing the pre-StrTIL and post-StrTIL among the three treatment groups, we experienced significant StrTIL increase independently of the treatment applied. Based on the results of survival analyses both post-StrTIL and ΔStrTIL was found to be independent prognostic factor in HR negative cases. Each 1% increase in post-StrTIL reduced the hazard of distant metastases development by 2.6% (hazard ratio: 0.974; 3 CI: 0.948-1.000; p=0.05) and for each 1% ΔStrTIL increment, the risk of distant metastases was reduced by 4.3% (hazard ratio: 0.957; CI: 0.932-0.983; p=0.001). The prognostic role of StrTIL in HR positive cases could not be proven. Conclusions: StrTIL expression might be stimulated by highly (platinum), moderately (cyclophosphamide) and marginally (taxane, anthracycline) mutagenic chemotherapeutic agents. Increase in StrTIL in residual cancer compared to pre-treatment tumor tissue is associated with improved distant metastasis-free survival in cases with HR negative breast carcinoma.

Concomitant intake of proton pump inhibitors (PPIs) may create drug-drug interactions, potentially impacting efficacy of anticancer agents. In the phase III PALLAS trial, the addition of palbociclib capsules to standard adjuvant endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer did not improve invasive disease-free survival (iDFS). We explored whether concomitant use of PPIs affected survival outcomes in patients treated with palbociclib in PALLAS.